별첨 621-1

▶ 사용상의 주의사항

(정제)(시럽제)(주사제)

1. 경고

1) 인후통, 발열, 관절통, 기침, 호흡곤란, 창백, 자색반, 황달 등은 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군), 중독성표피괴사용해(리엘증후군), 전격성간괴사, 무과립구증, 재생불량빈혈, 기타 혈액질환 및 호흡기계 과민반응을 포함한 중증 이상반응의 초기증상일 수도 있으므로 피부발진이나 다른 이상반응의 증상이 나타나는 즉시 투여를 중지한다.

2) 연쇄구균에 의한 인두염 치료에는 사용하지 않는다.

3) 앰플주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 부작용을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의 할 것(단, 앰플주사제에 한함.).

4) 방부제로 쓰이는 피로아황산나트륨의 설파이트로 인해 특정 감수성 환자에게서 과민반응, 중증 천식 등의 알레르기 반응을 일으킬 수 있다(단, 젠시아설파메톡사졸과트리메토프림․주, 세바트림주에 한함.).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

3) 신생아, 미숙아, 저체중출생아 및 2개월 미만의 영아

4) 글루코오스-6-인산 탈수소효소(G-6-PD) 결핍 환자(용혈을 일으킬 우려가 있다.)

5) 간세포조직이 현저히 손상된 환자

6) 혈장 농도를 모니터링 할 수 없을 정도로 중증인 신부전 환자

7) 중증 혈액질환 환자

8) 포르피린증 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 혈액장애 또는 그 병력이 있는 환자인 경우에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이하게 투여할 경우에는 신중히 투여한다.

2) 본인 또는 부모, 형제가 기관지천식, 발진, 두드러기 등의 알레르기 증상을 일으키기 쉬운 체질의 환자 또는 다른 약물에 대한 과민반응의 병력이 있는 환자인 경우에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이하게 투여할 경우에는 신중히 투여한다.

3) 간장애 환자(간장애를 악화시킬 수 있다.)

4) 신장애 환자(혈중농도가 지속될 수 있으므로, 감량 등을 고려한다.)

5) 고령자

6) 갑상선기능부전 환자

7) 엽산결핍 또는 대사이상 환자(이미 위적출술을 받은 환자, 다른 엽산대사길항제를 투여받고 있는 환자, 선천성 엽산대사이상 환자 등)(엽산결핍을 악화시켜 거대적아구성빈혈을 일으킬 수 있다.)

4. 이상반응

1) 혈액계 : 때때로 과립구감소증, 용혈성빈혈, 범혈구감소증, 혈소판감소증, 드물게 백혈구감소증, 재생불량빈혈, 거대적아구성빈혈(초기증상 : 발열, 인후통, 구내궤양, 피부점막 및 결막의 창백, 자색반 등)이 나타날 수 있으며, 매우 드물게 무과립구증, 메트헤모글로빈혈증, 호중구감소증, 저프로트롬빈혈증, 호산구증가증 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

2) 쇽 : 드물게 아나필락시, 쇽 증상(초기증상 : 불쾌감, 구내이상감, 쌕쌕거림, 어지러움, 변의, 이명, 발한 등)이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

3) 피부 : 결막 및 공막충혈, 때때로 발진, 가려움, 칸디다증이 나타날 수 있으며 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군), 중독성표피괴사용해(리엘증후군), 홍반, 물집, 두드러기, 광과민반응, 매우 드물게 탈락피부염, 전신홍반루프스(SLE), 자색반 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

4) 간장 : 때때로 중증 간장애, AST/ALT, ALP, γ-GTP의 상승, 드물게 황달, 혈청빌리루빈의 상승, 간염, 간괴사 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이러한 증상이 나타나는 경우에는 감량․휴약 등의 적절한 처치를 한다.

5) 신장 : 감뇨와 무뇨를 동반한 중독성신증이 나타날 수 있으며 때때로 급성신부전, 드물게 신장애(BUN 및 혈청크레아티닌 상승, 혈뇨 등), 간질성신염, 결정뇨 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이러한 증상이 나타나는 경우에는 감량․휴약 등의 적절한 처치를 한다. 또한 심장성 부종 환자에서 이뇨 증가를 유도할 수 있다.

6) 신경계 : 건망증, 쇠약, 피로, 불면증, 때때로 두통이 나타날 수 있으며 드물게 말초신경병증, 졸음, 어지러움, 운동실조, 경련, 무균수막염 또는 수막염 유사증상, 마비, 무력증, 권태감, 이명, 우울, 환각, 일시적인 근시 등의 증상이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

7) 호흡기계 : 드물게 호산구 증가, 발열, 기침, 가래, 호흡곤란, 흉부X선 이상 등이 나타나는 호산구성폐침윤, 간질성폐렴 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

8) 소화기계 : 때때로 위장장애, 식욕부진, 구역, 구토, 설사, 복통, 위부불쾌감, 혀염, 구각염, 구내염, 담즙울체, 드물게 혈변, 변비, 구갈, 잇몸염, 미각이상 등이 나타날 수 있으며 혈변이 나타나는 경우에는 투여를 중지한다. 또한 급성췌장염 또는 위막성대장염 등의 혈변을 수반하는 중증의 대장염 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

9) 내분비계 : 설폰아미드계 약물은 갑상선종 유발물질, 이뇨제(아세타졸라미드 및 치아짓계) 및 경구 혈당강하제 등과 화학적으로 유사성을 가지고 있어서 이뇨작용과 저혈당증이 드물게 나타날 수 있다.

10) 근골격계 : 드물게 관절통, 근육통이 나타날 수 있다.

11) 기타

(1) 정맥내 투여 시 드물게 국소반응, 통증 및 경미한 자극, 혈전정맥염 등이 나타날 수 있다(단, 주사제에 한함.).

(2) 신장애 환자에 투여하는 경우 때때로 저혈당 발작이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이러한 증상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(3) 포도막염, 추위 또는 때때로 발열, 열감, 드물게 혈압상승, 혈압강하, 심계항진, 흉부불쾌감, 발한, 안면홍조, 부종, 혈색소뇨증, 저칼륨혈증, 저혈당증, 대사산증, 가성패혈증 등이 나타날 수 있다.

(4) 다른 약물과 마찬가지로 이 약의 성분에 과민한 환자에서 알레르기 반응이 일어날 수 있다(예 : 발열, 맥관부종, 아나필락시 반응, 혈청병). 결절동맥주위염과 알레르기성 심근염이 보고되었다.

(5) 고칼륨혈증, 저나트륨혈증 등의 전해질이상이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하고 전해질 보정 등의 적절한 처치를 한다.

(6) 근육통, 무력감, CK(CPK)상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승 등을 특징으로 하는 횡문근융해증이 나타날 수 있으며, 이것에 수반하여 급격한 신기능의 악화, 급성신부전 등의 중증 증상에 이를 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(7) 장기 또는 반복투여 시 박테리아 또는 진균에 의한 중복감염(예 : 아구창, 음문질염 등)이 나타날 수 있다. 또한 1개월 이상 장기투여 시 정자형성억제작용이 나타날 수 있다.

5. 일반적 주의

1) 경구제 투여가 불가능하거나 높은 혈중농도로 빨리 도달할 필요가 있는 경우에만 투여한다(단, 주사제에 한함.).

2) 이 약의 사용에 있어서 내성균의 발현 등을 방지하기 위하여 가능하면 감수성을 확인하고 치료상 필요한 최소 기간만 투여하는 것이 바람직하다.

3) 사용상의 주의사항, 효능․효과 및 용법․용량에 특히 유의한다.

4) 혈액장애, 쇽 등을 예측하기 위해 충분한 문진을 한다.

5) 뉴우모시스티스 카리니 폐렴에 대하여 이 약을 고용량(용법․용량 외) 투여한 예에서, 진행성 또는 가역성 혈청 칼륨 농도 증가가 일어날 수 있으며 중증 이상반응(고칼륨혈증, 저나트륨혈증 등)이 발현되었다는 보고가 있다. 권장용량의 트리메토프림을 투여하더라도 칼륨대사장애 또는 신부전 환자에서는 고칼륨혈증이 유발될 수 있다. 따라서 이러한 환자들에게 고칼륨혈증을 유발하는 것으로 알려진 약물을 병용투여할 경우에는 혈청 칼륨 농도를 세심하게 모니터링해야 한다.

6) 이 약을 투여받은 비당뇨성 환자에서 치료 수일 후 드물게 저혈당증이 관찰되었다. 특히 신기능 이상 환자, 간질환 환자, 영양실조 환자 또는 이 약을 고용량 투여받고 있는 환자들에 있어 저혈당이 유발될 가능성이 크므로 주의해야 한다.

7) 혈액장애, 쇽 등의 중증 이상반응이 나타날 수 있으므로 특히 이러한 이상반응 발현에 유의하고 다른 약이 효과가 없거나 투여가 불가능한 경우에만 투여한다.

8) 투여개시에 앞서 중요한 이상반응에 대하여 환자에게 설명하고 혈액장애(빈혈, 출혈경향 등), 발진 등의 피부이상이 나타날 경우에는 신속히 의사와 상의하도록 지도한다.

9) 이 약을 장기간 투여중인 환자는 정기적인 혈액검사를 실시하고, 어느 혈액인자라도 유의성 있는 감소를 나타내면 투여를 중지한다.

10) 이 약을 장기간 투여중인 환자(특히 신장애 환자)는 정기적으로 요검사 및 신기능 검사를 실시한다. 치료 중에 적절한 수액투여 및 요배출을 하여 결정뇨, 결석을 방지하여야 한다.

11) 트리메토프림은 페닐알라닌 대사를 저해한다고 알려져 있으나 적절한 식이제한을 하는 페닐케톤뇨증 환자에게는 중요하지 않다.

12) AIDS 환자의 뉴우모시스티스 카리니 폐렴 치료시, 이상반응(고칼륨혈증, 저나트륨혈증 특히, 발진, 발열, 백혈구감소증, 트랜스아미나제 상승) 발현이 크게 증가한다.

13) 아세틸화가 느린 환자는 설폰아미드계 약물에 대한 특이체질반응이 일어날 수 있다.

14) 고령자, 엽산결핍증 환자 또는 신장애 환자에는 엽산결핍을 나타내는 혈액검사의 변화가 일어날 수 있다. 이는 엽산투여(folinic acid로서 1일 5～10 mg)로 회복될 수 있다.

15) 이 약의 투여중에는 이상반응의 조기발견을 위해, 필요에 따른 임상검사(혈액검사, 간기능 검사, 신기능 검사, 혈중 전해질 등)를 실시한다.

16) 거의 모든 항생제는 경증에서 중증에 이르는 범위의 위막성대장염을 일으킨다는 보고가 있다. 그러므로 이 약을 포함하여 항생제 투여 환자 중 지속적인 설사가 나타나는 환자에 대한 진단이 중요하다. 항생제 사용에 의해 장내세균총이 변화를 일으켜 클로스트리듐 균의 과잉번식을 일으킬 수 있다. 연구에 의하면 클로스트리듐 다이피셀(Clostridium difficile)에 의해 생산되는 독소가 항생제 관련 대장염의 주 원인으로 알려졌다. 위막성대장염으로 진단이 내려지면 치료를 시작해야한다. 경미한 위막성대장염은 투여중지에 의해 회복될 수 있다. 중등도 또는 중증의 경우에는 수액, 전해질, 단백질 보충 등의 처치를 하고 클로스트리듐 다이피셀에 대해 임상적으로 효과 있는 항생제로 치료한다.

17) 14일 이상 투여하는 것은 치료상의 유익성이 위험성을 넘는다고 판단되는 경우에만 투여한다. 이때 정기적인 임상관찰, 임상검사에 의한 감시를 계속할 필요가 있다(단, 주사제에 한함).

6. 상호작용

1) 이 약은 항응고제(와파린)의 간대사를 억제함과 동시에 혈장단백에 결합한 항응고제와 치환하여 유리시키므로 병용투여 시 항응고제의 작용을 증강시키고 프로트롬빈 시간을 연장시킬 수 있다.

2) 이 약은 페니토인의 간대사를 억제하여 병용투여 시 페니토인의 작용을 증강시킬 수 있으므로 주의한다.

3) 설폰아미드계 약물은 혈장단백에 결합한 메토트렉세이트와 치환하여 유리시키므로 병용투여 시 유리 메토트렉세이트 농도를 증가시켜 작용을 증강시키고 범혈구 감소 등이 나타날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

4) 이 약은 설폰아미드계 및 설포닐우레아계 경구 혈당강하제의 간대사를 억제함과 동시에 혈장단백에 결합한 경구 혈당강하제와 치환하여 유리시키므로 병용투여 시 이러한 약물의 작용을 증강시켜 저혈당이 나타날 수 있다.

5) 사이클로스포린(특히 신장이식후)과 병용투여 시 신기능 손상이 증가될 수 있다.

6) 지도부딘과 병용투여 시 지도부딘의 독성(과립구감소 등)이 증가된다는 보고가 있다.

7) 디곡신 제제, 라미부딘과 병용투여 시 특히, 고령자에서 트리메토프림이 이러한 약물의 세뇨관분비를 저하시켜 혈중 농도가 상승할 수 있으므로 모니터링해야 한다.

8) 삼환계 항우울제(염산클로미프라민, 염산이미프라민, 염산아미트리프틸린 등)와 병용투여 시 삼환계 항우울제의 효과가 감약될 수 있다.

9) 말라리아 예방을 목적으로 피리메타민을 1주에 25 mg 이상 복용하는 환자에게 이 약과 병용투여 시 거대적아구성빈혈이 나타났다는 보고가 있다. 또한 설파독신과의 병용투여에 의해서도 거대적아구성빈혈이 나타날 수 있다.

10) 인도메타신, 프로베네시드, 페닐부타존, 살리실산, 설핀피라존과 병용투여 시 이 약의 작용이 증강될 수 있다.

11) 이 약은 신장을 통해 배설되므로 신장을 통해 배설되는 프로카인아미드, 아만타딘과 같은 약물과 병용투여 시 경쟁적으로 작용하여 혈중 농도가 증가할 수 있으며 중독성 헛소리가 나타났다는 보고가 있다.

12) 이뇨제(주로 치아짓계)와 병용투여하는 환자들에게 자색반을 동반한 혈소판감소증의 발생빈도가 증가한다는 보고가 있다.

13) 디아페닐설폰과의 병용투여에 의해 혈액장애(거대적아구성빈혈, 범혈구 감소 등)가 나타날 수 있다.

14) 후천성면역결핍증(AIDS) 환자의 뉴우모시스티스 카리니 폐렴 치료시 폴리네이트칼슘과의 병용투여는 치료의 실패율과 사망율을 증가시킬 수 있다.

15) 경구 피임약과 병용투여 시 피임의 효과가 감약될 수 있으므로 다른 피임법을 추가로 사용하는 것이 바람직하다.

16) 치오펜탈과 병용투여 시 치오펜탈의 작용이 증강될 수 있다.

17) 메테나민, 만델레이트염과 병용투여 시 결정뇨가 나타날 수 있다.

18) 제산제와 병용투여 시 이 약의 흡수가 감소할 수 있다.

19) 파라알데히드, 파라아미노벤조산에스테르(벤조카인, 프로카인, 테트라카인 등)와 병용투여 시 이 약의 효과가 감약될 수 있다.

20) 바르비탈계 약물, 프리미돈, 파라아미노살리실산과 병용투여 시 이 약의 독성이 증강될 수 있다.

21) 메르캅토푸린과 병용투여 시 메르캅토푸린의 흡수가 감소될 수 있다.

22) 리팜피신과 병용투여 시 리팜피신의 청소율이 감소할 수 있다.

23) 이 약의 엽산길항작용으로 엽산결핍증상이 나타날 수 있으므로 페니토인, 메토트렉세이트, 프리미돈, 파라아미노살리실산 등의 엽산결핍증상을 유발할 수 있는 약물과 병용투여 시 엽산결핍 발생률을 증가시킬 수 있다.

24) 다음 약물과의 병용투여에 의해 고칼륨혈증이 나타날 수 있다.

칼륨제제, 칼륨보존성 이뇨제, 항전간제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제, 비스테로이드소염제, 헤파린, 시클로스포린 및 타클로리무스, 트리메토프림

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 동물실험에서 기형발생작용이 보고되었고, 임신 중에 이 약을 단독 또는 병용투여받은 환자의 아이에게 선천성 이상이 나타났다는 보고가 있으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에는 투여하지 않는다.

2) 이 약은 모유 중으로 이행하여 고빌리루빈혈증, 핵황달, 과민반응을 일으킬 수 있으므로 수유부에는 투여하지 않는다.

8. 소아에 대한 투여

1) 고빌리루빈혈증을 일으킬 수 있으므로 신생아, 미숙아 및 저체중출생아에는 투여하지 않는다.

2) 2개월 미만의 영아에는 투여하지 않는다.

9. 고령자에 대한 투여

1) 고령자에 투여 시 신장애, 간장애 또는 다른 약물과의 병용투여와 관련하여 중증 이상반응이 발생할 수 있다. 중증 피부반응, 전신성 골수저해, 특이한 혈소판 감소 등이 고령자에게서 가장 자주 보고되는 중증 이상반응이다.

2) 이 약은 주로 신장으로 배설되기 때문에 신기능 저하가 많은 고령자에서는 높은 혈중농도가 유지될 위험이 있으므로 적절히 용량을 조절하는 등 신중히 투여한다.

10. 임상검사치에 대한 영향

1) 메토트렉세이트와 병용투여 시 디히드로엽산환원효소(Dihydrofolate Reductase)를 이용한 메토트렉세이트 농도측정에서 높은 수치를 나타낼 수 있으므로 주의한다.

2) 두 성분 모두 Jaffe alkaline picrate 반응검사를 방해하여 정상범위의 측정치를 약 10% 상승시킬 수 있다.

11. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 급성 과량투여 증상으로 구역, 구토, 설사, 두통, 이명, 어지러움, 혼미, 식욕부진, 졸음, 무의식, 발열, 황달, 우울과 혼돈 등의 정신장애 및 시각장애 등이 나타날 수 있으며 심각한 경우에는 결정뇨, 혈뇨, 무뇨가 나타날 수 있다. 만성 과량투여 시에는 혈소판감소증, 백혈구감소증 또는 거대적아구성빈혈로 발현되는 골수억제와 엽산결핍으로 인한 다른 혈액질환이 일어날 수 있다.

2) 치료 : 증상에 따라 다음과 같은 치료가 고려될 수 있다. 위세척, 구토, 이뇨제를 이용한 요로의 배출(요의 알카리화는 설파메톡사졸의 배설을 증가시킨다.), 혈액투석(주의 : 복막투석은 효과가 없다.), 혈구수와 전해질량 모니터링 등을 실시하며 중요한 혈액질환이나 황달이 발생하면, 특수처치를 하여야 한다. 엽산칼슘을 5～7일간 3～6 mg을 투여하여 조혈계에 대한 트리메토프림의 작용을 저해한다(단, 위세척, 구토는 경구제에 한함).

12. 적용상의 주의

투여액이 혈관외부로 침투하여 국소자극 및 염증을 일으킬 수 있으며 이러한 경우에는 투여를 중단하고 다른 부위에 재투여한다(단, 주사제에 한함).

13. 기타

동물시험(랫트)에서 갑상선종 및 갑상선기능이상을 일으킨다는 보고가 있다.