<분류번호 421>	[허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-6469호, 2009. 6.25)]

구연산타목시펜 단일제(경구)

(Tamoxifen citrate)

사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 (임부에 대한 투여 참조)

2) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

3) 아나스트로졸 병용투여 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

백혈구감소 또는 혈소판 감소 환자

3. 이상반응

이상반응은 이 약의 약리작용에 의한 것 (예. 홍조, 질출혈, 질분비물, 음부 가려움, 종양 플레어) 또는 주로 일반적인 이상반응(예. 위장관 과민증, 두통, 가벼운 현기증 및 때때로 체액잔류, 탈모) 으로 분류될 수 있다.

이상반응이 중증인 경우, 질병 조절에는 영향이 없는 범위 (20mg/day 이상)에서 이 약을 감량함으로써 이상반응을 조절할 수 있다. 이상반응이 감량에 반응하지 않는 경우, 치료 중단이 필요할 수 있다.

1) 혈액계

때때로 호중구감소증, 백혈구 감소, 드물게 빈혈, 혈소판 감소가 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나는 경우에는 신중히 투여한다.

2) 눈

때때로 시력이상, 드물게 각막변화, 백내장, 망막증, 망막위축, 시신경위축 등의

시각장애가 나타날 수 있으므로 시력저하, 시야흐림 등이 나타나는 경우에는 안과검사를 하고, 이상이 있으면 투여를 중지한다.

이 약을 투여 받은 환자에서 시각신경병증 및 시각신경염 사례가 보고되었으며, 소수에서는 실명이 발생하였다.

3) 순환기계

때때로 폐색전증, 하지정맥혈전증, 뇌혈전증, 하지혈전성정맥염 등의 혈전색전증, 정맥염을 포함하는 허혈성 뇌혈관 질환 및 혈전색전증 사례가 증가 할 수 있다. 이 약을 세포독성제와 병용투여시, 혈전색전증의 위험이 증가할 수 있다. 이상반응을 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

4) 간장

(1) 드물게 담즙정체, 간염 등의 중증 간장애가 나타날 수 있다.

(2) 때때로 간기능이상, 드물게 지방간이 나타날 수 있다.

5) 생식기계

(1) 자궁내막폴립, 자궁내막증식증, 자궁내막증, 드물게 자궁근종이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

(2) 때때로 무월경, 월경이상, 성기출혈, 질분비물, 드물게 난소낭종, 난소낭포, 음부 가려움이 나타날 수 있다.

(3) 자궁 유섬유종이 보고된 바 있다.

(4) 이 약 투여와 관련된 자궁내막암 및 자궁 육종 (주로 악성 혼합형 뮐러 종양) 발생률의 증가가 보고되었다.

6) 호흡기계

드물게 간질성폐렴이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

7) 과민반응

드물게 아나필락시양 증상, 혈관부종 등이 나타나는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

8) 피부

(1) 드물게 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군), 수포성 유사천포창이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(2) 때때로 발진, 발한, 탈모 등이 나타날 수 있다.

9) 소화기계

(1) 드물게 혈청트리글리세리드 상승에 의한다고 여겨지는 췌장염이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고, 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(2) 때때로 구역, 구토, 식욕부진, 설사, 복통 등이 나타날 수 있다.

10) 정신신경계

때때로 두통, 어지러움, 드물게 불면, 우울상태 등이 나타날 수 있다.

11) 기타

때때로 화끈거림, 홍조, 체중증가, 부종, 드물게 골통, 종양부의 통증·발적, 종양확대, 권태감, 빈뇨, 고트리글리세리드혈증, 고칼슘혈증(골전이 환자의 치료 초기)이 나타날 수 있다. 다리경련이 흔하게 보고되었다.

4. 일반적 주의

1) 이 약을 투여하는 동안 임신해서는 안되며, 가임여성은 피임기구나 비호르몬성 피임제를 사용해야 한다. 폐경전 여성은 치료를 시작하기 전에 임신 여부를 주의 깊게 검사해야 한다. 이 약 투여 중 또는 투여를 중단한 지 2개월 이내에 임신을 원할 경우 태아에 미칠 위험성을 주의 깊게 평가해야 한다.

2) 이 약의 투여에 의해 자궁내막폴립, 암, 자궁내막증식증, 자궁내막증, 자궁체암, 자궁육종 (주로 악성 혼합형 뮐러 종양)이 보고된 바 있으므로 투여 중 및 투여종료 후의 환자는 정기적으로 검사를 실시하는 것이 바람직하다. 이에 대한 기저 메커니즘은 알려지지 않았으나 이 약의 에스트로겐 유사 효과에 관련된 것으로 보인다. 이 약을 투여 받는 환자 또는 이전에 투여 받았던 환자 중 특히 질출혈 등의 비정상적인 산부인과 증상이 있는 환자 또는 월경불순, 질분비물, 골반통 또는 골반압박의 증상이 있는 환자는 즉시 검사를 실시해야 한다.

3) 유방암 치료를 위해 이 약을 복용한 폐경전 여성의 일부에서 월경이 억제되었다.

4) 임상시험에서 이 약으로 유방암 치료를 받은 후, 자궁 내막 외 기관 및 반대편 유방에서 다수의 이차 원발종양 발생이 보고되었다. 이 약과의 상관관계는 입증되지 않았으며 이러한 결과의 임상적 유의성도 불확실하다.

5) 정맥 혈전색전증

․ 이 약을 투여 받은 건강한 여성에서 정맥 혈전색전증의 위험이 2-3배 증가하였다.

․ 처방자는 정맥 혈전색전증에 대한 환자 및 그 가족의 병력을 확보해야 한다. 프로트롬빈성 위험이 있는 환자들은 혈전증 발생 인자에 대해 검사 받아야 한다. 검사 결과가 양성인 환자들은 혈전의 위험에 대해 상담을 받아야 한다. 이러한 환자들에게 이 약을 투여할 지에 대한 결정은 그 환자의 전반적인 위험을 고려하여 이루어져야 한다. 투여가 결정된 환자의 경우, 이 약과 예방적인 항응고제를 병용 투여하는 것이 적합할 수 있다.

․ 정맥 혈전색전증의 위험은 중증의 비만, 연령 증가, 정맥 혈전색전증의 기타 위험 인자들에 의해 추가적으로 증가한다. 이 약 투여 전 모든 환자들에 대해 치료의 이점과 위험을 주의 깊게 고려해야 한다. 또한 화학요법을 병용하는 경우 정맥 혈전색전증의 위험은 증가한다. 다수의 정맥 혈전색전증 위험 인자를 가지고 있는 환자의 경우, 장기간의 항응고제 예방요법이 적절할 수 있다.

․ 수술 및 고정: 이 약에 의한 혈전증의 위험이 치료 중단에 의한  위험을 명확하게 상회하는 경우에만 이 약 투여를 중단해야 한다. 모든 환자들은 적절한 혈전증 예방 처치를 받아야 하며 입원기간 동안 점진적인 압박 스타킹, 조기 보행, 그리고 가능하다면 항응고 치료를 받아야 한다.

․ 정맥 혈전색전증이 발생하는 경우, 이 약의 투여는 즉시 중단되어야 하며 적절한 항혈전증 처치가 시작되어야 한다. 이 약 재투여에 대한 결정을 내릴 때는 환자의 전반적인 위험에 관하여 고려해야 한다. 재투여가 결정된 환자의 경우, 이 약과 예방적인 항응고제를 병용 투여하는 것이 적합할 수 있다.

․ 정맥 혈전색전증의 증상이 나타나는 경우 즉시 의사에게 연락하도록 모든 환자들에게 권고해야 한다.

6) 맥쿤 올브라이트 증후군(McCune Albright Syndrome, MAS)이 있는 2-10세의 소녀 28명을 대상으로 한 비-대조 임상시험에서, 피험자들은 최장 12개월간 이 약 20mg을 1일 1회 투여 받았다. 6개월 후 자궁의 평균 부피가 증가하였으며 1년의 시험기간 완료 후 두배로 증가하였다. 비록 이러한 결과가 이 약의 약역학적인 특성들과 일치하나, 그 인과관계는 확립되지 않았다.

5. 상호작용

1) 쿠마린계 항응고제(와파린 등)와 병용 시 이 약이 간대사를 억제하여 항응고작용이 증가될 수 있으므로 항응고제를 감량하는 등 신중히 투여한다.

2) 세포독성을 나타내는 약물과 병용 시 혈전색전증의 위험이 증가될 수 있다. 정맥 혈전색전증의 위험이 증가하므로, 이러한 환자들이 화학요법과 이 약을 병용하는 기간 동안에 혈전 예방법이 고려되어야 한다.

3) 리팜피신 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 병용 시 이 약의 혈중농도가 저하된다는 보고가 있으나 상호작용에 기인한 효과의 감소나 이상반응의 보고는 없다.

4) 리토나비어와 병용 시 시토크롬 P450에 대한 경쟁적 저해작용에 의해 이 약의 AUC가 상승될 수 있다.

5) 보조요법으로서 이 약과 아나스트로졸의 병용 투여는 이 약 단독 투여와 비교하였을 때 효능이 향상되지 않았다.

6) CYP2D6 저해제와의 약동학적 상호작용에 의한 이 약의 활성 대사체, 4-히드록시-N-데스메틸타목시펜 (엔독시펜)의 혈장 농도 감소가 문헌에 보고되었다. 임상적  유의성은 알려지지 않았다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 설치류를 이용한 태자 생식기 발육시험에서 이 약은 에스트라디올, 에치닐에스트라디올, 클로미펜 및 디에칠스틸베스트롤에 의한 변화와 유사한 관련이 있다. 이들 변화의 임상적 타당성은 알려지지 않았으나 이중 몇몇의 변화 특히, 질의 선증(adenosis)은 디에칠스틸베스트롤에 자궁이 노출되어 질이나 자궁경부의 투명세포암 발생 위험이 0.1%인 젊은 여성에게서 보여지는 것과 유사하다.

2) 동물실험에서 임신 및 분만에 대한 영향과 태자로의 이행이 확인된 바 있으며, 이 약을 투여 받은 환자에서 자연유산, 선천성결손, 태아사망이 보고되었으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다.

3) 수유 중 투여에 대한 안전성이 확립되어 있지 않으므로 수유부에 대한투여는 피하고, 부득이하게 투여할 경우에는 수유를 중지시킨다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

8. 과량투여시의 처치

1) 증상

이론적으로 이 약의 과량투여는 상기한 항에스트로겐 효과에 기인하는 이상반응의 증가를 야기시킬 수 있다. 동물관찰 결과 극히 고용량(1일 권장용량의 100～200배)에서 에스트로겐 효과를 일으킬 수 있음이 확인되었다.

이 약의 과량투여는 심전도상에서 QT 간격의 연장과 관련될 수 있음이 보고되었다.

2) 처치

특별한 해독제는 없다. 대증요법을 실시한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

10. 기타

랫트에서 간종양과 마우스에서의 성선종양의 발생이 확인되었다는 보고가 있다.