<분류번호: 113 항전간제>   [허가사항 변경지시(정보처리) (의약품관리과-8702호, 2009. 9.7)]

조니사미드 단일제 (경구)

(Zonisamide)

사용상의 주의사항

1. 경고

자살충동과 자살행동

1) 항간질약을 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항간질약  을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비   정상적 변화에 대하여 모니터링 되어야 한다.

2) 항간질약을 처방받는 간질과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자   살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다.  따라서, 처방자는 항간질약 처방시 환자의 치   료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함  께 고려한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약에 과민증 및 그 병력이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

심각한 간장애 또는 관련 병력이 있는 환자.(이 약의 혈중 농도가 상승할 수 있다.)

4. 이상반응

임상시험에서 1,008례와 시판후조사와 특별조사를 통해 수집된 5,368례의 합인 6,376례 중 1,575례(24.7%)에서 유해사례가 관찰되었다.

주요 유해사례는 졸음(11.7%), 식욕부진(4.9%), γ-GTP, ALP, ALT(GPT)와 AST(GOT)등 상승(2.1%), 동기 저하 및 자발성 감소(3.8%), 운동실조(3.0%), 구역과 구토(2.7%), 피로감과 쇠약(2.2%)과 정신력감퇴(2.1%)등이다.(원개발국인 일본에서 재심사 결과)

1) 임상적으로 유의한 약물유해반응

(1) 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) (< 0.1%), 독성 표피괴사용해(리엘 증후      군), 홍색피부증(박탈성 피부염) (빈도불명)

환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 발열, 홍반, 수포/진무름, 가려움, 인두통, 눈      의 충혈 그리고 입안염 등의 이상이 발견될 경우 이 약의 투여를 중지하고 부신 피질    호르몬 투여하는 등의 적절한 조치를 한다.

(2) 과민증 (빈도불명)

초기증상으로 발진과 발열이 있을 수 있다. 림프절병증, 간기능 이상을 포함한 장기    기능이상, 백혈구 상승, 호산구 상승, 비정형 림프세포의 출현 등과 같은 지체된 중    대한 과민반응이 나타날 수 있다. 따라서 환자는 신중하게 관찰되어야 하고, 이와    같은 증상이 나타날 경우에는, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 이러한    증상들은 휴먼헤르페스바이러스(HHV-6, human herpesvirus)와 같은 바이러스의 재발    에 종종 수반되며, 발진, 발열 그리고 간기능 이상과 같은 증상이 재발하거나 뒤늦게    나타날 수 있으므로 주의를 요구한다.

(3) 재생불량성 빈혈, 무과립구증, 순수적혈구 무형성 (빈도불명), 혈소판 감소 (< 0.1%)

환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 이상이 나타날 때에는 이 약의 투여를 중지하고     적절한 처치를 한다.

(4) 급성신부전 (빈도 불명)

환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 이상이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 중지하고    적절한 조치를 한다.

(5) 간질성 폐렴 (빈도불명)

발열, 기침, 호흡곤란, 흉부 X 선 이상, 호산구증가 등을 동반한 간질성 폐렴이 나타    날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우, 이 약의 투여를 중지하고 부신 피질 호르몬    투여하는 등의 적절한 조치를 한다.

(6) 간기능 장애 (< 0.1%), 황달 (빈도불명)

AST(GOT), ALT(GPT) 그리고 γ-GTP 등의 상승을 동반한 중대한 간기능 장애와 황달    이 나타날 수 있다. 따라서 환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 이상이 나타나는 경     우, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 조치를 한다.

(7) 횡문근융해 (빈도불명)

환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 근육통, 무력감, CK(CPK)의 증가, 혈액과 소변에    서의 미오글로빈 증가 등이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 조치를    한다. 횡문근융해로 인한 급성신부전증의 발병 또한 주의를 기울여야 한다.

(8) 신장/요로결석 (빈도불명)

환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 콩팥경련통증, 배뇨통, 혈뇨, 결정뇨, 빈뇨,

잔뇨감, 핍뇨 등이 나타날 경우에는 투여를 중지하는 등의 적절한 조치를 한다.

(9) 땀 배출 감소를 동반한 열사병 (빈도불명)

체온 상승과 함께 땀 배출 감소가 일어나 열사병이 나타날 수 있다. 땀 배출 감            소, 체온 상승, 홍조, 의식장애 등이 나타날 경우에는 이 약의 용량을 감소하거나 투        여를 중지하고 체온을 저하시키는 등의 적절한 조치를 한다. [일반적 주의 항의 6)         와 소아에 대한 투여항의 2) 참고]

(10) 고염소혈증, 비음이온간격차이, 대사성 산증(만성 호흡성 알칼리증이 없는 상태에          서의 기준치 이하의 혈청 중탄산염의 감소 등)은 이 약의 투여와 관련이 있다. 대사         성 산증은 조니사마이드의 탄산탈수효소를 억제하는 작용으로 인한 콩팥 중탄산염의         소실로써 유발된다. 이러한 전해질 불균형은 이 약을 사용한 환자들에게서 위약대조         군 임상시험과 시판후 과정에서 관찰되었다. 조니사마이드로 인해 유발되는 대사성         산증은 이 약의 투여 중 어느 때라도 나타날 수 있으나 일반적으로 치료 초기에 나         타난다. 중탄산염 감소는 보통 경증에서 중증 정도이고 (성인에게 하루 300mg를 투         여하였을 때, 평균 약 3.5 mEq/L 정도 감소한다.) 그 이상의 심각한 감소를 경험하         는 환자는 거의 없다. 산증이 나타날 수 있는 상황 또는 치료(신장 질환, 심각한           호흡 장애, 간질중첩증, 설사, 수술, 케톤체유발식 또는 약물 등)는 조니사마이드의         중탄산염을 낮추는 작용을 증가시킬 수 있다.

대사성 산증의 증상 또는 징후가 발견되거나 대사성 산증이 의심될 때에는 혈청 중         탄산염의 측정을 권고한다. 만일 대사성 산증이 진행되거나 지속될 경우에는 이            약의 투여량을 감소하거나 투여 중지를 고려해야 한다. (투여 중지를 할 때에는 서         서히 투여량을 줄여야 한다.) 지속적인 산증에도 불구하고 환자에게 이 약의 투여를         계속해야 한다면, 알카리 치료를 고려해야 한다.

(11) 항간질약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및         기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항간질약을 사용하여 199개의         위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항간질약 복용환자는 위         약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의          치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항간질약 치료환자에서         0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환         자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자         에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다.  그러나, 자살 예         수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항간질약 복용에 의         한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고          치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며          24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는         자살행동 위험은 분석된 11종의 항간질약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사         용범위를 가진 항간질약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항간질         약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령          (5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

빈도 신체기관	1%	0.1% - 1%	<0.1%	빈도불명
과민반응*)	발진과 가려움
피부의 이상			다형홍반, 탈모
정신신경계의 이상	졸림, 동기 부족/자발성 감소, 정신활동 감소 권태/쇠약, 과민성/초조, 기억력 판단력 감소, 두통, 운동실조	어지러움, 의식장애, 수면장애, 우울증/불안/건강염려증, 환각/편집증, 환시/환청, 정신병 증상, 피해망상, 불수의운동/떨림, 감각이상, 저림, 발어장애, 평형장애	나쁜 기분, 이인증
눈의 이상	복시/시각장애	눈떨림	눈통증
위장관계의 이상	식욕부진, 메스꺼움/구토	위통/복통, 설사, 과다침분비, 갈증	입안염, 딸꾹질, 변비
혈액의 이상		백혈구 감소, 빈혈, 혈소판감소증		호산구증가증
신장의 이상			단백뇨, BUN/크레아티닌 상승, 혈뇨, 결정뇨, 빈뇨
기타	체중 감소	땀분비 감소**), 발열, 흉부압박감, 배뇨장애/요실금, 면역글로불린감소(IgA, IgG 등)	심계항진, 쌕쌕거림, 여성형 유방, 항핵항체의 발현, 혈청칼슘 감소, 고암모니아혈증	대사성산증/ 콩팥뇨세관 산증, 미각이상

2) 그 외의 유해사례

*) 어떠한 이상이라도 발견되는 경우에는, 투약 중단과 같은 적절한 조치를 한다.

**) 일반적 주의항의 6), 이상반응항의 1)-(9)와 소아에 대한 투여항의 2)를 참고한다.

5. 일반적주의

1) 환자 및 보호자에게 항간질약이 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.

2) 갑작스런 투약 중지 이후 경련중첩증이 발생할 수 있으므로 투여를 중지하는 경우에는      점차 감량하는 등 신중히 해야 한다. 고령자와 쇠약해진 환자에게는 특별한 주의가 필      요하다.

3) 투여 중에는 주기적으로 간기능, 신기능 검사와 혈액검사를 하는 것이 바람직하다.

4) 졸음, 주의력·집중력·반사운동 능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약 투여중인       환자에게는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.

5) 용량 조절을 보다 적절히 하기 위해서는 이 약의 혈중농도 측정을 하는 것이 바람직하다.

6) 땀 배출이 감소되거나 체온이 상승할 수 있으므로 이 약의 투여 중에는 특히 여름에       체온이 상승하지 않도록 각별한 주의가 필요하다. 만약 이러한 증상이 관찰되면, 가능      한 환자를 높은 온도의 환경에서 대피시키고, 투여를 중단하거나 감량하는 등의 적절       한 대응책을 취한다. [이상반응항의 1)-(9), 소아에 대한 투여항의 2) 참고]

6. 상호작용

이 약은 주로 CYP3A효소에 의해 대사된다. 다음의 약물과 병용투여시 주의해야 한다.

약물명	증상 및 처치	기전 및 위험요인
항간질약 페니토인 카바마제핀 발프로산나트륨 등	이 약과 다른 항간질약을 병용투여 중 항간질약을 감량 또는 중지하는 경우에는 이 약의 혈중농도가 상승할 수 있으므로 주의한다.	간대사효소인 CYP450는 페니토인과 카바마제핀에 인해 유도된다고 알려져 있으므로 조니사마이드의 혈중농도를 낮출 수 있다.
페니토인	페니토인으로 인한 독성 증상으로 눈떨림, 발어장애와 운동실조가 일어날 수 있으므로 가능한 혈중농도를 측정해야 하며 감량하는 등의 적절한 조치를 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 치료의 유익성이 발생할 수 있는 위험을 상회한다고 판단할 때만 이 약을 투여하여야 한다. 임신기간 중에 이 약을 투여 받은 여성이 심실사이막결손과 심방사이막결손과 같은 이상을 가진 신생아를 출산했다는 보고가 있다. 동물(마우스, 랫트, 개, 원숭이) 실험에서도 입천장갈림증과 심실사이막결손과 같은 기형발생이 보고되었다. 임신 중 이 약을 투여 받은 여성에게서 태어난 소아에게 나타난 호흡기계 이상 또한 보고된 바 있다.

2) 이 약을 투여 받는 수유기의 여성은 수유를 피해야 한다.[이 약이 사람의 유즙을 통해 이행된다는 보고가 있다.]

8. 소아에 대한 투여

1) 1세 이하의 영아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다(사용경험이 적다).

2) 땀배출 감소가 일어날 수 있다. [소아에게 일어난 이러한 유해사례의 보고가 많다.[일    반적 주의항의 6), 이상반응항의 1)-(9) 참고]

9. 고령자에 대한 투여

대체적으로 고령자는 생리적 기능(간기능, 신기능)이 저하되어 있으므로 저용량에서 투여를 시작하는 등의 각별한 주의가 필요하다. 때에 따라 투여 중지되어야 한다. 투여를 중지해야 할 경우, [일반적 주의 2)을 참고] 용량을 점차 감량하는 등의 주의를 기울여야 한다.

10. 과량투여시의 처치

1) 증상: 혼수, 간대성근경련증 그리고 눈떨림과 같은 증상이 나타날 수 있다.

2) 치료: 특별히 알려진 해독제는 없으므로 위세척, 약물주입, 산소흡입과 같은 적절한        조치를 한다.

11. 기타

IgA와 IgG와 같은 혈청면역글로불린의 이상이 나타날 수 있다.