<분류번호 113: 항전간제>             [허가사항 변경지시(안전성 정보처리) (의약품안전정보팀-432호, 2013.2.7)]

조니사미드 단일제(경구제)

(Zonisamide)

사용상의 주의사항

1. 경고

자살충동과 자살행동

1) 항간질약을 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항간질약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링 되어야 한다.

2) 항간질약을 처방받는 간질과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서, 처방자는 항간질약 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약에 과민증 및 그 병력이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다(유당 함유제제 한함).

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

심각한 간장애 또는 관련 병력이 있는 환자.(이 약의 혈중 농도가 상승할 수 있다.)

4. 이상반응

1) 임상시험에서 1,008례와 시판후조사와 특별조사를 통해 수집된 5,368례의 합인 6,376례 중 1,575례(24.7%)에서 유해사례가 관찰되었다. 주요 유해사례는 졸음(11.7%), 식욕부진(4.9%), γ-GTP, ALP, ALT(GPT)와 AST(GOT)등 상승(2.1%), 동기 저하 및 자발성 감소(3.8%), 운동실조(3.0%), 구역과 구토(2.7%), 피로감과 쇠약(2.2%)과 정신력감퇴(2.1%)등이다(원개발국인 일본에서 재심사 결과).

(1) 임상적으로 유의한 약물유해반응

① 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)(< 0.1%), 독성 표피괴사용해(리엘 증후군), 홍색피부증(박탈성 피부염) (빈도불명)

환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 발열, 홍반, 수포/진무름, 가려움, 인두통, 눈의 충혈 그리고 입안염 등의 이상이 발견될 경우 이 약의 투여를 중지하고 부신 피질 호르몬 투여하는 등의 적절한 조치를 한다.

② 과민증 (빈도불명)

초기증상으로 발진과 발열이 있을 수 있다. 림프절병증, 간기능 이상을 포함한 장기 기능이상, 백혈구 상승, 호산구 상승, 비정형 림프세포의 출현 등과 같은 지체된 중대한 과민반응이 나타날 수 있다. 따라서 환자는 신중하게 관찰되어야 하고, 이와 같은 증상이 나타날 경우에는, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 이러한 증상들은 휴먼헤르페스바이러스(HHV-6, human herpesvirus)와 같은 바이러스의 재발에 종종 수반되며, 발진, 발열 그리고 간기능 이상과 같은 증상이 재발하거나 뒤늦게 나타날 수 있으므로 주의를 요구한다.

③ 재생불량성 빈혈, 무과립구증, 순수적혈구 무형성(빈도불명), 혈소판 감소(< 0.1%) 환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 이상이 나타날 때에는 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

④ 급성신부전 (빈도 불명)

환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 이상이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 조치를 한다.

⑤ 간질성 폐렴 (빈도불명)

발열, 기침, 호흡곤란, 흉부 X 선 이상, 호산구증가 등을 동반한 간질성 폐렴이 나타 날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우, 이 약의 투여를 중지하고 부신 피질 호르몬 투여하는 등의 적절한 조치를 한다.

⑥ 간기능 장애 (< 0.1%), 황달 (빈도불명)

AST(GOT), ALT(GPT) 그리고 γ-GTP 등의 상승을 동반한 중대한 간기능 장애와 황달이 나타날 수 있다. 따라서 환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 이상이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 조치를 한다.

⑦ 횡문근융해 (빈도불명)

환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 근육통, 무력감, CK(CPK)의 증가, 혈액과 소변에서의 미오글로빈 증가 등이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 조치를 한다. 횡문근융해로 인한 급성신부전증의 발병 또한 주의를 기울여야 한다.

⑧ 신장/요로결석 (빈도불명)

환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 콩팥경련통증, 배뇨통, 혈뇨, 결정뇨, 빈뇨, 잔뇨감, 핍뇨 등이 나타날 경우에는 투여를 중지하는 등의 적절한 조치를 한다.

⑨ 땀 배출 감소를 동반한 열사병 (빈도불명)

체온 상승과 함께 땀 배출 감소가 일어나 열사병이 나타날 수 있다. 땀 배출 감소, 체온상승, 홍조, 의식장애 등이 나타날 경우에는 이 약의 용량을 감소하거나 투여를 중지하고 체온을 저하시키는 등의 적절한 조치를 한다. [일반적 주의 항의 6)와 소아에 대한 투여항의 2) 참고]

⑩ 고염소혈증, 비음이온간격차이, 대사성 산증(만성 호흡성 알칼리증이 없는 상태에서의 기준치 이하의 혈청 중탄산염의 감소 등)은 이 약의 투여와 관련이 있다. 대사성 산증은 조니사미드의 탄산탈수효소를 억제하는 작용으로 인한 콩팥 중탄산염의 소실로써 유발된다. 이러한 전해질 불균형은 이 약을 사용한 환자들에게서 위약대조군 임상시험과 시판후 과정에서 관찰되었다. 조니사미드로 인해 유발되는 대사성 산증은 이 약의 투여 중 어느 때라도 나타날 수 있으나 일반적으로 치료 초기에 나타난다. 중탄산염 감소는 보통 경증에서 중증 정도이고(성인에게 하루 300mg를 투여하였을 때, 평균 약 3.5 mEq/L 정도 감소한다.) 그 이상의 심각한 감소를 경험하는 환자는 거의 없다. 산증이 나타날 수 있는 상황 또는 치료(신장 질환, 심각한 호흡 장애, 간질중첩증, 설사, 수술, 케톤체유발식 또는 약물 등)는 조니사미드의 중탄산염을 낮추는 작용을 증가시킬 수 있다. 대사성 산증의 증상 또는 징후가 발견되거나 대사성 산증이 의심될 때에는 혈청 중 탄산염의 측정을 권고한다. 만일 대사성 산증이 진행되거나 지속될 경우에는 이 약의 투여량을 감소하거나 투여 중지를 고려해야 한다(투여 중지를 할 때에는 서서히 투여량을 줄여야 한다). 지속적인 산증에도 불구하고 환자에게 이 약의 투여를 계속해야 한다면, 알카리 치료를 고려해야 한다.

⑪ 항간질약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항간질약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항간질약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항간질약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항간질약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항간질약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항간질약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항간질약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

(2) 그 외의 유해사례

빈도 신체기관	1%	0.1% - 1%	< 0.1%	빈도불명
과민반응*	발진과 가려움
피부의 이상			다형홍반, 탈모
정신신경계의 이상	졸림, 동기부족/자발성 감소, 정신활동 감소 권태/쇠약, 과민성/초조, 기억력 판단력 감소, 두통, 운동실조	어지러움, 의식장애, 수면장애, 우울증/불안/건강염려증, 환각/편집증, 환시/환청, 정신병 증상, 피해망상, 불수의운동/떨림, 감각이상, 저림, 발어장애, 평형장애	나쁜 기분, 이인증
눈의 이상	복시/시각장애	눈떨림	눈통증
위장관계의 이상	식욕부진, 메스꺼움/구토	위통/복통, 설사, 과다침분비, 갈증	입안염, 딸꾹질, 변비
혈액의 이상		백혈구 감소, 빈혈, 혈소판감소증		호산구증가증
신장의 이상			단백뇨, BUN/크레아티닌 상승, 혈뇨, 결정뇨, 빈뇨
기타	체중 감소	땀분비 감소**), 발열, 흉부압박감, 배뇨장애/요실금, 면역글로불린감소 (IgA, IgG 등)	심계항진, 쌕쌕거림, 여성형 유방, 항핵항체의 발현, 혈청칼슘 감소, 고암모니아혈증	대사성산증/ 콩팥뇨세관 산증, 미각이상

*) 어떠한 이상이라도 발견되는 경우에는, 투약 중단과 같은 적절한 조치를 한다.

**) 일반적 주의항의 6), 이상반응항의 1)-(9)와 소아에 대한 투여항의 2)를 참고한다.

2) 시판후 조사에서 나타난 이상반응

이 약의 시판 후 조사에서 다음의 중대한 유해사례가 보고되었다. 이들 반응은 불확실한 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 산정하거나 약물노출과의 인과관계를 추정할 수 없다.

(1) 급성 췌장염, (2) 횡문근융해증, (3) 크레아틴포스포키나제 증가

5. 일반적주의

1) 환자 및 보호자에게 항간질약이 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.

2) 갑작스런 투약 중지 이후 경련중첩증이 발생할 수 있으므로 투여를 중지하는 경우에는  점차 감량하는 등 신중히 해야 한다. 고령자와 쇠약해진 환자에게는 특별한 주의가 필요하다.

3) 투여 중에는 주기적으로 간기능, 신기능 검사와 혈액검사를 하는 것이 바람직하다.

4) 졸음, 주의력·집중력·반사운동 능력 등의 저하가 나타날 수 있으므로 이 약 투여중인   환자에게는 자동차 운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.

5) 용량 조절을 보다 적절히 하기 위해서는 이 약의 혈중농도 측정을 하는 것이 바람직하다.

6) 땀 배출이 감소되거나 체온이 상승할 수 있으므로 이 약의 투여 중에는 특히 여름에   체온이 상승하지 않도록 각별한 주의가 필요하다. 만약 이러한 증상이 관찰되면, 가능한 환자를 높은 온도의 환경에서 대피시키고, 투여를 중단하거나 감량하는 등의 적절한 대응책을 취한다. [이상반응항의 1)-(9), 소아에 대한 투여항의 2) 참고]

6. 상호작용

이 약은 주로 CYP3A효소에 의해 대사된다. 다음의 약물과 병용투여시 주의해야 한다.

약물명	증상 및 처치	기전 및 위험요인
항간질약 페니토인 카바마제핀 발프로산나트륨 등	이 약과 다른 항간질약을 병용투여 중 항간질약을 감량 또는 중지하는 경우에는 이 약의 혈중농도가 상승할 수 있으므로 주의한다.	간대사효소인 CYP450는 페니토인과 카바마제핀에 인해 유도된다고 알려져 있으므로 조니사미드의 혈중농도를 낮출 수 있다.
페니토인	페니토인으로 인한 독성 증상으로 눈떨림, 발어장애와 운동실조가 일어날 수 있으므로 가능한 혈중농도를 측정해야 하며 감량하는 등의 적절한 조치를 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 치료의 유익성이 발생할 수 있는 위험을 상회한다고 판단할 때만 이 약을 투여하여야 한다. 임신기간 중에 이 약을 투여 받은 여성이 심실사이막결손과 심방사이막결손과 같은 이상을 가진 신생아를 출산했다는 보고가 있다. 동물(마우스, 랫트, 개, 원숭이) 실험에서도 입천장갈림증과 심실사이막결손과 같은 기형발생이 보고되었다. 임신 중 이 약을 투여 받은 여성에게서 태어난 소아에게 나타난 호흡기계 이상 또한 보고된 바 있다.

2) 이 약을 투여 받는 수유기의 여성은 수유를 피해야 한다.[이 약이 사람의 유즙을 통해 이행된다는 보고가 있다.]

8. 소아에 대한 투여

1) 1세 이하의 영아에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다(사용경험이 적다).

2) 땀배출 감소가 일어날 수 있다. [소아에게 일어난 이러한 유해사례의 보고가 많다.[일반적 주의항의 6), 이상반응항의 1)-(9) 참고]

9. 고령자에 대한 투여

대체적으로 고령자는 생리적 기능(간기능, 신기능)이 저하되어 있으므로 저용량에서 투여를 시작하는 등의 각별한 주의가 필요하다. 때에 따라 투여 중지되어야 한다. 투여를 중지해야 할 경우, [일반적 주의 2)을 참고] 용량을 점차 감량하는 등의 주의를 기울여야 한다.

10. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 혼수, 간대성근경련증 그리고 눈떨림과 같은 증상이 나타날 수 있다.

2) 치료 : 특별히 알려진 해독제는 없으므로 위세척, 약물주입, 산소흡입과 같은 적절한   조치를 한다.

11. 기타

IgA와 IgG와 같은 혈청면역글로불린의 이상이 나타날 수 있다.

조니사미드 단일제(경구제) - 변경대비표

항목	기 허 가 사 항	변 경 지 시 안
4. 이상반응	<신 설> 임상시험에서 1,008례와 시판후조사와 특별조사를 통해 수집된 5,368례의 합인 6,376례 중 1,575례(24.7%)에서 유해사례가 관찰되었다. 주요 유해사례는 졸음(11.7%), 식욕부진(4.9%), γ-GTP, ALP, ALT(GPT)와 AST(GOT)등 상승(2.1%), 동기 저하 및 자발성 감소(3.8%), 운동실조(3.0%), 구역과 구토(2.7%), 피로감과 쇠약(2.2%)과 정신력감퇴(2.1%)등이다(원개발국인 일본에서 재심사 결과). 1) 임상적으로 유의한 약물유해반응 (1) (생략) (2) (생략) (3) (생략) (4) (생략) (5) (생략) (6) (생략) (7) (생략) (8) (생략) (9) (생략) (10) (생략) (11) (생략) 2) 그 외의 유해사례 (생략) <신 설>	1) (기허가사항과 동일) (1) 임상적으로 유의한 약물유해반응 ① (기허가사항과 동일) ② (기허가사항과 동일) ③ (기허가사항과 동일) ④ (기허가사항과 동일) ⑤ (기허가사항과 동일) ⑥ (기허가사항과 동일) ⑦ (기허가사항과 동일) ⑧ (기허가사항과 동일) ⑨ (기허가사항과 동일) ⑩ (기허가사항과 동일) ⑪ (기허가사항과 동일) (2) 그 외의 유해사례 (기허가사항과 동일) 2) 시판후 조사에서 나타난 이상반응 이 약의 시판 후 조사에서 다음의 중대한 유해사례가 보고되었다. 이들 반응은 불확실한 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 산정하거나 약물노출과의 인과관계를 추정할 수는 없다. (1) 급성 췌장염, (2) 횡문근융해증, (3) 크레아틴포스포키나제 증가