붙임 2) 변경대비표

실데나필/실데나필시트르산염 단일제

허가사항 변경대비표

구분

기 허가사항

변경사항

사용상의 주의사항

1. 경고

1) ~ 5) <생략>

6) 4시간 이상의 지속된 발기 및 지속발기증(6시간 이상의 통증을 수반한 발기)이 이 약의 외국 시판 허가 이후 드물게 보고되었다. 4시간 이상 발기가 지속될 경우 즉시 의사의 도움 및 진단을 받아야 한다. 지속발기증이 곧바로 치료되지 않으면 음경 조직손상 및 발기력의 영구 상실을 야기할 수 있다.

7) ~ 8) <생략>

2. ~ 3. <생략>

4. 이상반응

가. 시판전 임상

이 약은 19 ∼ 87세의 3,700명 이상 환자에게 투여되었다. 이 중 550명 이상이 1년 이상 장기 투여를 받았다. 위약 대조 임상시험에서 이상반응으로 인한 투여중단율(2.5 %)은 위약군(2.3 %)과 비교하였을 때 유의성 있는 차이를 보이지 않았다.

이상반응은 일반적으로 일시적이고 그 정도는 경미하거나 보통의 이상반응이었다. 이 약을 투여받은 환자들이 보고한 이상반응은 시행된 모든 종류의 임상시험에서 유사하였다. 고정용량 연구에서 이상반응 발현율은 용량에 따라 증가하였다. 권장용법을 보다 밀접하게 반영하고 있는 가변용량 연구의 이상반응 특성도 고정용량 연구와 비슷하였다.

1) 가변용량, 위약군 대조 임상시험에서 이 약을 권장량으로 투여했을 때 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.

표 1. 필요한 경우 용량 조절 가능한 2상과 3상 시험에서, 위약군보다 약물투여군에서 더 많이 발현되고 또한 이 약 투여 환자 중 2 %이상 발현된 것으로 보고된 이상반응

이상반응	이상반응 보고 환자비율
	실데나필 (N=734)	위약 (N=725)
두통	16%	4%
홍조	10%	1%
소화불량	7%	2%
코막힘	4%	2%
요로감염	3%	2%
시각이상†	3%	0%
설사	3%	1%
어지럼	2%	1%
발진	2%	1%

(시각이상+ : 약하고 일시적인 색각 장애(주로), 광감수성 증가, 시야 흐림. 이 연구에서 단 한 명의 환자만이 시각이상으로 투약 중단되었으며, 이러한 증상은 100 mg 또는 그 이상을 투여 할 경우 빈번하게 나타났다.)

2) 2 % 이상 발생한 다른 이상반응 중 위약군에서도 같은 비율로 나타난 이상반응은 다음과 같다. : 기도감염, 등통증, 인플루엔자 증후군, 관절통

3) <생략>

4) 다음과 같은 이상반응들이 통제된 임상 시험에서 2 % 미만의 환자에게 나타났으나, 이 약과의 인과관계는 명확하지 않다. 보고된 이상반응은 약물 사용과 관련 가능성이 있는 것들이고, 관련이 있다고 보기에는 정확하지 않은 사소한 이상반응들은 제외 하였다.

(1) 전신 : 감염, 안면 부종, 감광성 반응, 쇼크, 무력증, 통증, 오한, 우연한 전락(accidental fall), 복통, 알레르기 반응, 가슴통증, 우연한 외상

(2) 심혈관계 : 협심증, 방실차단, 편두통, 실신, 빈맥, 심계항진, 저혈압, 체위성 저혈압, 심근허혈, 뇌혈전증, 심정지, 심부전, 심전도 이상, 심근병증, 혈관확장

(3) 소화기계 : 구역, 구토, 설염, 대장염, 연하곤란, 위염, 위장염, 식도염, 구내염, 구갈, 간기능 이상, 직장 출혈, 치은염

(4) 혈액과 림프계 : 빈혈과 백혈구 감소증

(5) 대사계 및 영양계 : 갈증, 부종, 통풍, 불안정성 당뇨병, 고혈당증, 말초부종, 고요산혈증, 저혈당증, 고나트륨혈증

(6) 골격근계 : 관절염, 관절증, 근육통, 건파열, 건활막염, 골(骨)통증, 근무력증, 활막염

(7) 신경계 : 운동실조, 긴장항진, 신경통, 신경병증, 지각이상, 진전, 어지럼, 우울증, 불면증, 경면, 꿈 이상, 반사기능 감소, 지각감퇴

(8) 호흡기계 : 천식, 호흡곤란, 후두염, 인두염, 부비강염, 기관지염, 객담증가, 기침증가, 비염

(9) 피부 및 부속기관 이상 : 두드러기, 단순포진, 가려움, 발한, 피부궤양, 접촉피부염, 박탈 피부염

(10) 특수기관 : 갑작스런 청력감퇴 또는 난청, 산동, 결막염, 광선공포증, 이명, 안통, 이통, 안출혈, 백내장, 안구건조증

(11) 비뇨생식기계 : 방광염, 야뇨증, 빈뇨, 가슴확대, 요실금, 사정장애, 생식기 부종 및 성감이상증, 전립샘 이상

실데나필 투여군에 대해 1300 인-년(person-years), 위약 투여군에 대해 700 인-년(person-years)의 관찰이 이루어진 이중맹검, 위약대조 임상시험의 분석에서, 실데나필을 투여한 환자군에서의 심근경색증의 빈도나 심혈관계 질환에 의한 사망률이 위약을 투여받은 환자군과 비교했을 때 차이가 없었다. 심근경색증의 빈도가 실데나필을 투여받은 환자군과 위약을 투여받은 환자군에서 모두 100 인-년(person-years)당 1.1이었다. 심혈관계 질환에 의한 사망률은 두 군에서 모두 100 인-년(person-years)당 0.3이었다.

5) 국내임상시험 결과, 홍조, 두통, 시각이상 등의 이상반응 발생율이 외국 임상시험 결과보다 높다는 보고가 있다.

나. 시판 후 조사

1) 심근경색, 심장돌연사, 심실 부정맥, 뇌혈관계 출혈, 일시적인 협심증 발작 및 고혈압 등의 심각한 심혈관계 유해사례가 이 약 사용과 관련하여 시판 후 일시적으로 보고되었다. 이 환자 중 대부분은 심혈관계 위험인자를 갖고 있던 환자였으며 이러한 유해사례 중 다수는 성행위 도중 또는 직후에 발생하였고 일부의 경우 성행위 없이 이 약 사용 직후에 발생한 것으로 보고되었다. 이외의 경우 이 약의 사용 및 성행위 이후 수시간에서 수일 사이에 발생하였다. 이러한 유해사례들이 직접 이 약과 관련이 있는지, 성행위와 관련이 있는지, 기초질환으로 갖고 있는 심혈관 질환과 관련이 있는지, 이러한 요인들이 복합되어 있는지 또는 다른 요인 때문인지는 밝혀지지 않았다.

2) <생략>

3) 시판 후 빈맥, 저혈압, 실신이 보고되었다.

4) <생략>

5) 이 약과 관련하여 시판 후 보고된 기타 이상반응으로 이 약과 잠정적인 인과관계가 있으나, 시판전 임상에서 확인되지 않은 이상반응은 다음과 같다.

(1) 신경계 : 발작의 발현 및 재발, 불안증

(2) 비뇨생식기계 : 연장된 발기, 지속 발기증 및 혈뇨

(3) 혈관계 이상 : 코피

(4) 전신 : 과민반응

(5) 눈 : 복시, 일시적 시각상실/시력저하, 충혈, 안 작열감, 안종창/압력, 안구내압의 증가, 망막혈관질환 및 출혈, 초자체 박리/수축 및 근망막황반 부종, 비동맥전방허혈성시신경증*

<중략>

6) <생략>

다. 일본에서의 임상

허가 당시, 이 약(연구에 사용된 용량 : 25 mg ∼ 50 mg)을 복용한 157명의 피험자 중 40명(25.48 %)에게서 이상반응이 관찰되었으며 31명(19.75 %)에게서 임상 실험실 검사상 이상이 관찰되었다.

자주 보고된 이상반응은 두통(20명 ; 12.74 %), 홍조(16명 ; 10.19 %), 시각이상(색시증 1명, 광선공포증 1명, 결막염 1명 : 총 3명 1.91 %) 등이다. 자주 관찰된 임상 실험실 검사상 이상은 크레아틴키나아제(CK) 증가이며 실데나필을 투여 받은 132례 중 9례(6.82 %)에서 관찰되었다.

	빈도를 알 수 없는 경우1)	5 % 이상	1 이상, 5 % 미만	1 % 미만
심혈관계	심근경색2), 저혈압, 실신, 빈맥, 혈관확장	열성 홍조	고혈압, 홍조	심계항진, 부정맥, 불완전한 우각차단(Bundle Branch Block Right)
정신신경계	긴장항진	두통	혼미	어지럼, 무력증, 졸음, 기억력 저하, 신경과민, 불면
간			총 단백질 감소, 알부민 감소, 총 빌리루빈 상승, AST 증가, ALT증가, 혈청LDH증가, γ-GTP증가, 중성지방증가	LAP증가, 혈청 아밀라아제 증가, 혈청 인지질 증가
위장관계	구역, 복통, 구토			설사, 소화불량, 복부불편감, 복부 팽만감, 변비, 구강건조, 혀변색
남성 생식기계	연장된 발기, 지속발기증, 요로감염, 전립샘이상			음경 통증, 반발기(half- erection)지속, 아침발기(morning erection)지속, 사정장애
호흡기계	코막힘, 비출혈, 비염, 인두염, 호흡기감염, 부비동염, 호흡장애
근골격계	관절통,배(背)통			근육통
피부	발진			가려움(눈꺼풀 가려움 포함), 피부건조
혈액계			적혈구용적률(hematocrit)감소, 백혈구수치 감소, 호산구 증가, 림프구 증가	적혈구 수치 감소, 적혈구 수치 증가, 헤모글로빈 감소, 적혈구용적률 증가, 림프구 감소
특수 감각기계	안통, 충혈,결막염,시각이상			색시증, 광시증(photosia), 안구충혈
기타	과민반응, 감염,무력증, 통증, 인플루엔자 신드롬	크레아틴키나아제(CK)증가	BUN증가, 뇨중 적혈구 증가	피로, 요중 요산증가, 나트륨수치 감소, 혈청무기인(phosphorus)수치 증가, 요단백 증가, 요중 혈당 증가, 유로빌리노겐(urobilinogen)증가

다음의 이상반응을 경험한 환자는 필요한 경우 약물투여 용량을 줄이거나 투여를 중단해야하며 이상반응을 치료하기 위해 적절한 조치를 취해야 한다.

1) : 자발적 보고 등으로 인해 빈도를 알 수 없는 경우

2) : 인과관계가 확립되지는 않았으나, 이 약을 복용한 후 심근경색이 발생했다는 시판 후 보고가 있었음.

5. 일반적 주의

1) 이 약의 투여 대상환자는 발기부전 및 기초질환을 진단하기 위해 병력을 조사하고 검사를 행하여 객관적인 진단을 근거로 임상치료가 필요한 환자로 제한하여야 한다.

2) ~ 4) <생략>

5) 임상시험에서 이 약을 복용한 몇몇 환자에서, 특히 100 mg 투여시 이 약 투여로 인한 시각 이상, 어지럼이 보고되었으므로 운전이나 기계 조작 시 주의하여야 한다. 환자가 운전 또는 기계조작을 하기 전에 환자들은 자신이 이 약에 어떻게 반응하는지 잘 알아야 하며, 의사는 이에 따라 조언을 해야 한다.

6) ~ 13) <생략>

6. 상호작용

1) 이 약의 혈중농도를 증가시키는 약물

(1) ~ (2) <생략>

(3) 이 약은 100 mg 단회용량을 특이적 CYP3A4 억제제인 에리트로마이신(500 mg, 1일 2회, 5일)의 정상상태에서 투여한 경우 실데나필의 전신노출(AUC치)을 182 % 증가 시켰다. 이외에도, 건강한 남성 자원자를 대상으로 이루어진 연구에서 CYP3A4 억제제인 HIV protease 억제제 사퀴나비르를 투여 후 정상상태에서 (1,200 mg, 1일 3회) 이 약(100 mg, 단회 투여)을 병용할 때 실데나필의 Cmax와 AUC가 각각 140 %, 210 % 증가하였으며, 케토코나졸, 이트라코나졸과 같은 더 강력한 CYP3A4 억제제는 더 큰 영향을 미칠 수 있다.

(4) ~ (5) <생략>

(6) HIV protease 억제제인 리토나비르는 매우 강력한 CYP-450 억제제로서 건강한 남성 지원자를 대상으로 한 연구에서 정상상태일 때(500 mg, 1일 2회) 이 약(100 mg, 단회 투여)을 병용할 경우 실데나필의 Cmax와 AUC가 각각 300 %(4배), 1000 %(11배) 증가하였다. 실데나필의 단독투여 시 혈장농도가 약 5 ng/mL인 것과 비교하여 24시간 후에도 혈장농도는 약 200 ng/mL를 유지하였다. 이것은 리토나비르가 광범위한 종류의 CYP-450 기질에 대해 뚜렷한 영향을 미치는 사실과 일치하는 것이다.

(7) ~(8) <생략>

(9) 리팜핀과 같은 CYP3A4 유도제와 병용투여 할 경우 실데나필 혈장농도의 감소를 예견할 수 있다.

(10) ~ (11) <생략>

(12) 실데나필과 시클로스포린간 상호작용에 대한 정보는 없다.

2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향

(1) 시험관내 연구에서 실데나필은 CYP-450 isoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및 3A4(IC50 > 150 μM)를 약간 저해하는 억제제이다. 권장용량 투여 후 실데나필의 최고 혈장 농도가 약 1 μM임을 감안하면 이 약은 이러한 isoform 기질의 청소율을 변화시킬 가능성은 없다.

(2) ~ (6) <생략>

(7) 실데나필(100 mg)은 건강한 남성지원자에 대한 연구에서 CYP3A4에 대한 기질인 HIV protease 억제제 사퀴나비르와 리토나비르의 정상상태에서의 약물동태에 영향을 미치지 않았다.

3) ~ 5) <생략>

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 여성에게 사용할 수 없다.

2) 기관형성기간 중 200 mg/kg/day을 임신 랫트에 투여시에는 착상률과 수컷태자의 체중이 감소하였으며, 이 용량은 인체에 대한 최대 권장 용량인 100 mg을 남성에게 투여하였을 때 관찰된 노출량의 60배 이상에 해당하는 비결합 실데나필 및 그 주요 대사체에 대한 총 전신 약물 노출량을 나타내었다.

3) 랫트를 이용한 주산수유기 시험에서 60 mg/kg 투여시 한배새끼수가 감소하였으며, 랫트에 대한 주산기 및 수유기 발달 시험에서 이상반응이 관찰되지 않는 최대 용량은 30 mg/kg/day로 36일간 투여한 것이었다. 임신하지 않은 랫트에서, 이 용량에서의 AUC는 사람에서 관찰된 AUC의 약 20배였다.

4) 임부 및 수유부에 대해 투여한 경험은 없다.

8. 소아에 대한 투여

이 약은 신생아, 18세 이하의 소아에게 사용할 수 없다(금기 항 참고).

9. <생략>

10. 과량투여시의 처치

1) 건강한 자원자에 대한 연구에서 최고 800 mg까지 단회 투여한 경우 이상반응은 저용량 투여시의 이상반응과 비슷하였으나 이상반응 발현율은 증가되었다. 200 mg을 투여했을 때 효과는 증가하지 않았으나 이상반응(두통, 홍조, 어지럼, 소화불량, 코막힘, 시각이상) 발생빈도 및 증상의 정도는 증가하였다. 100 mg을 투여했을 때 이상반응의 빈도는 권장 용량인 25 ∼ 50 mg 범위에서 보고된 것보다 높았다.

2) 과량투여시 통상 대증요법을 시행하여야 한다. 실데나필은 혈장 단백결합율이 높고 요로 배설되지 않으므로 신장투석으로 청소치를 증가시키지 못한다.

11. <생략>

12. 기타

1) 실데나필 및 주 대사산물에 대한 총 전신약물노출(AUCs)에 있어 실데나필은 최고 권장량인 100 mg 투여 시 관찰된 노출보다 각각 29배 및 42배에 해당하는 용량으로 랫트의 수컷 및 암컷에게 24개월 동안 투여했을 때 발암성을 보이지 않았다.

2) <생략>

3) 랫트를 대상으로 한 1개월간의 경구 독성 시험에서, 45 mg/kg과 200 mg/kg 용량에서 창자 간막 동맥염(mesenteric arteritis)이 보고되었다. 그러나, 랫트를 대상으로 한 6개월 간 독성시험과 발암성 시험에서는 관찰되지 않았다. 비글견을 대상으로 한 6개월과 12개월의 장기 경구 독성 시험에서 최고 용량인 50 mg/kg을 투여했을 때 수컷에서 특발성 유약 다발성동맥염(idiopathic juvenile polyarteritis)이 보고되었다. 이러한 변화가 사람에게도 적용될 가능성은 낮은 것으로 생각된다.

4) ~ 7) <생략>

1. 경고

1) ~ 5) <좌동>

6) 4시간 이상의 지속된 발기 및 지속발기증 (6시간 이상의 통증을 수반한 발기) 이 시판 후에 드물게 보고되었다. 4시간 이상 발기가 지속될 경우 즉시 의사의 도움 및 진단을 받아야 한다. 지속발기증이 곧바로 치료되지 않으면 음경 조직손상 및 발기력의 영구 상실을 야기할 수 있다.

7) ~ 8) <좌동>

2. ~ 3. <좌동>

4. 이상반응

<삭제>

이상반응은 일반적으로 일시적이고 그 정도는 경증에서 중등도였다. 고정용량 연구에서 일부 이상반응은 용량에 따라 발현율이 증가하였다. 권장용법을 보다 밀접하게 반영하고 있는 가변용량 연구의 이상반응 특성도 고정용량 연구와 비슷하였다.

가. 74개의 이중맹검, 위약대조 2//3/4상 임상시험

가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통 및 홍조였다.

임상시험(74개의 이중맹검, 위약대조 2//3/4상 시험) 및 시판후 조사에서 보고된 이상반응은 아래 [표 1]과 같다.

기관계	매우 흔하게 (≥ 1/10)	흔하게 ( ≥ 1/100, <1/10)	흔하지 않게 ( ≥ 1/1000, <1/100)	드물게 ( ≥ 1/10000, <1/1000)
감염			비염
면역계			과민반응
신경계	두통	어지럼	졸음	발작*, 발작 재발*, 실신
눈		흐려보임, 시각장애, 청색시,	눈통증, 눈부심, 광시증, 색시증, 눈 충혈, 시야 밝아짐 (visual brightness)	눈 부종, 눈 종창, 안구건조, 눈피로, 달무리 보임, 황색시, 적색시, 눈 장애, 결막충혈, 눈 자극, 눈의 감각이상 눈꺼풀 부종
심장			빈맥, 두근거림
혈관		안면홍조 홍조	저혈압
호흡기계, 흉부 및 종격		코막힘	코피, 부비강 울혈 (Sinus congestion),	인후 답답함 (Throat tightness) 코 건조, 코 부종
소화기계		구역, 소화불량,	위식도 역류질환, 구토, 상부 복통, 구강 건조	경구 감각저하
피부 및 피하조직			발진
근골격계 및 결합조직			근육통, 사지통
생식기계 및 유방				지속발기증*, 발기 증가
전신 및 투여부위			더운 느낌	자극과민성
검사			심박수 증가

[표 1]

*시판후 조사에서만 보고된 이상반응

권장용량 범위 이상의 용량에서, 이상반응은 위와 유사하게 나타났으나, 일반적으로 더 빈번하게 보고되었다.

나. 비아그라의 허가용 임상시험

1) 6개의 가변용량, 위약군 대조 임상시험에서 이 약을 권장량으로 투여했을 때 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.

[표2.] 필요한 경우 용량 조절 가능한 6개의 2상과 3상 시험에서, 위약군보다 약물투여군에서 더 많이 발현되고 또한 이 약 투여 환자 중 2%이상 발현된 것으로 보고된 이상반응

이상반응	이상반응 보고 환자비율
	실데나필 (N=734)	위약 (N=725)
두통†	16%	4%
홍조†	10%	1%
소화불량†	7%	2%
코막힘†	4%	2%
요로감염	3%	2%
시각이상**	3%	0%
설사	3%	1%
어지럼†	2%	1%
발진†	2%	1%

시각이상**: 약하고 일시적인 색각 장애 (주로), 광감수성 증가, 시야 흐림. 이 연구에서 단 한 명의 환자만이 시각이상으로 투약 중단되었으며, 이러한 증상은 100 mg 또는 그 이상을 투여할 경우 더욱 흔하게 나타났다.

† 표1에 기재된 이상반응

2) 2% 이상 발생한 이상반응 중 위약군에서도 같은 비율로 나타난 이상반응은 다음과 같다: 기도감염, 등통증, 인플루엔자 증후군, 관절통.

3) <좌동>

4) 다음과 같은 이상반응들이 6개의 가변용량, 대조 임상 시험에서 2 % 미만의 환자에게 나타났으나, 이 약과의 인과관계는 명확하지 않다. 보고된 이상반응은 약물 사용과 관련 가능성이 있는 것들이고, 관련이 있다고 보기에는 정확하지 않은 사소한 이상반응들은 제외 하였다.

(1) 전신: 감염, 안면 부종, 광민감반응, 쇼크, 무력증, 통증, 오한, 우연한 낙상(accidental fall), 복통, 알레르기 반응, 가슴통증, 우연한 외상

(2) 심혈관계: 협심증, 방실차단, 편두통, 실신†, 빈맥†, 심계항진†, 저혈압†, 체위성 저혈압, 심근허혈, 뇌혈전증, 심정지, 심부전, 심전도 이상, 심근병증, 혈관확장.

(3) 소화기계: 구역†, 구토†, 설염, 대장염, 연하곤란, 위염, 위장염, 식도염, 구내염, 구강건조†, 간기능 이상, 직장 출혈, 치은염.

(4) 혈액과 림프계: 빈혈과 백혈구 감소증.

(5) 대사계 및 영양계: 갈증, 부종, 통풍, 불안정성 당뇨병, 고혈당증, 말초부종, 고요산혈증, 저혈당증, 고나트륨혈증.

(6) 골격근계: 관절염, 관절증, 근육통†, 건파열, 건활막염, 뼈통증, 근무력증, 활막염.

(7) 신경계: 운동실조, 긴장항진, 신경통, 신경병증, 지각이상, 진전, 어지럼, 우울증, 불면증, 졸음†, 꿈 이상, 반사기능 감소, 지각감퇴.

(8) 호흡기계: 천식, 호흡곤란, 후두염, 인두염, 부비강염, 기관지염, 객담증가, 기침증가, 비염†.

(9) 피부 및 부속기관: 두드러기, 단순포진, 가려움, 발한, 피부궤양, 접촉피부염, 박탈 피부염.

(10) 특수기관: 갑작스런 청력감퇴 또는 난청, 산동, 결막염, 눈부심†, 이명, 눈통증†, 이통, 안출혈, 백내장, 안구건조증†.

(11) 비뇨생식기계: 방광염, 야뇨증, 빈뇨, 가슴확대, 요실금, 사정장애, 생식기 부종 및 성감이상증, 전립샘 이상.

† 표1에 기재된 이상반응

실데나필 투여군에 대해 1300 인-년 (person-years)이상, 위약 투여군에 대해 700 인-년 (person-years)이상 의 관찰이 이루어진 이중맹검, 위약대조 임상시험의 분석에서, 실데나필을 투여한 환자군에서의 심근경색증의 발생률은 심혈관계 질환에 의한 사망률이 위약을 투여받은 환자군과 비교했을 때 차이가 없었다. 심근경색증의 빈도가 실데나필을 투여받은 환자군과 위약을 투여받은 환자군에서 모두 100 인-년 (person-years) 당 1.1이었다. 심혈관계 질환에 의한 사망률은 두 군에서 모두 100 인-년 (person-years) 당 0.3이었다.

5) 국내임상시험 결과, 홍조, 두통, 시각이상 등의 이상반응 발생율이 외국 임상시험 결과보다 높다는 보고가 있다.

다. 시판 후 조사

1) 심근경색, 심장돌연사, 심실 부정맥, 뇌혈관계 출혈, 일시적인 협심증 발작 및 고혈압 등의 심각한 심혈관계 이상반응이 이 약 사용과 관련하여 시판 후 일시적으로 보고되었다. 이 환자 중 대부분은 심혈관계 위험인자를 갖고 있던 환자였으며 이러한 이상반응 중 다수는 성행위 도중 또는 직후에 발생하였고 일부의 경우 성행위 없이 이 약 사용 직후에 발생한 것으로 보고되었다. 이외의 경우 이 약의 사용 및 성행위 이후 수시간에서 수일 사이에 발생하였다. 이러한 이상반응들이 직접 이 약과 관련이 있는지, 성행위와 관련이 있는지, 기저질환으로 갖고 있는 심혈관 질환과 관련이 있는지, 이러한 요인들이 복합되어 있는지 또는 다른 요인 때문인지는 밝혀지지 않았다.

2) <좌동>

3) 시판 후 빈맥†, 저혈압†, 실신†이보고되었다.

4) <좌동>

5) 이 약과 관련하여 시판 후 보고된 기타 이상반응으로 이 약과 잠정적인 인과관계가 있으나, 시판전 임상에서 확인되지 않은 이상반응은 다음과 같다.

(1) 신경계: 불안증

(2) 비뇨생식기계: 연장된 발기†, 혈뇨

(3) 혈관계 이상: 코피†

(4) 전신: 과민반응†

(5) 눈: 복시, 일시적 시각상실/시력저하, 충혈, 안 작열감, 안종창/압력, 안구내압의 증가, 망막혈관질환 및 출혈, 초자체 박리/수축 및 근망막황반 부종, 비동맥전방허혈성시신경증*

† 표1에 기재된 이상반응

<좌동>

6) <좌동>

라. 일본에서의 임상

허가 당시, 이 약 (연구에 사용된 용량: 25mg ~ 50mg) 을 복용한 157명의 피험자 중 40명 (25.48 %) 에게서 이상반응이 관찰되었으며 31명 (19.75 %) 에게서 임상 실험실 검사상 이상이 관찰되었다.

자주 보고된 이상반응은 두통(20명; 12.74%), 홍조(16명; 10.19%), 시각이상(색시증 1명, 광선공포증 1명, 결막염 1명: 총 3명 1.91%) 등이다. 자주 관찰된 임상 실험실 검사상 이상은 크레아틴키나아제(CK) 증가이며 실데나필을 투여 받은 132례 중 9례 (6.82%) 에서 관찰되었다.

	빈도를 알 수 없는 경우1)	5% 이상	1% 이상, 5% 미만	1% 미만
심혈관계	심근경색2), 저혈압, 실신, 빈맥, 혈관확장	열성 홍조	고혈압, 홍조	심계항진, 부정맥, 불완전한 우각차단 (Bundle Branch Block Right)
정신신경계	긴장항진	두통	혼미	어지럼, 무력증, 졸음, 기억력 저하, 신경과민, 불면
간			총 단백질 감소, 알부민 감소, 총 빌리루빈 상승, AST 증가, ALT 증가, 혈청 LDH 증가, γ-GTP증가, 중성지방 증가	LAP 증가, 혈청 아밀라아제 증가, 혈청 인지질 증가
위장관계	구역, 복통, 구토			설사, 소화불량, 복부불편감, 복부 팽만감, 변비, 구강건조, 혀변색
남성 생식기계	연장된 발기, 지속발기증, 요로감염, 전립샘 이상			음경 통증, 반발기 (half-erection) 지속, 아침발기 (morning erection) 지속, 사정장애
호흡기계	코막힘, 비출혈, 비염, 인두염, 호흡기 감염, 부비동염, 호흡장애
근골격계	관절통, 배(背)통			근육통
피부	발진			가려움(눈꺼풀 가려움 포함), 피부건조
혈액계			적혈구용적률 (hematocrit) 감소, 백혈구수치 감소, 호산구증가, 림프구증가	적혈구 수치 감소, 적혈구 수치 증가, 헤모글로빈 감소, 적혈구용적률 증가, 림프구 감소
특수 감각기계	안통, 충혈, 결막염, 시각이상			색시증, 광시증 (photopsia), 안구충혈
기타	과민반응, 감염, 무력증, 통증, 인플루엔자 신드롬	크레아틴키나아제(CK) 증가	BUN 증가, 뇨중 적혈구 증가	피로, 요중 요산 증가, 나트륨 수치 감소, 혈청무기인 (phosphorus) 수치 증가, 요단백 증가, 요중 혈당 증가, 유로빌리노겐 (urobilinogen) 증가

다음의 이상반응을 경험한 환자는 필요한 경우 약물투여 용량을 줄이거나 투여를 중단해야하며 이상반응을 치료하기 위해 적절한 조치를 취해야 한다

<삭제>

1): 자발적 보고 등으로 인해 빈도를 알 수 없는 경우

2): 인과관계가 확립되지는 않았으나, 이 약을 복용한 후 심근경색이 발생했다는 시판 후 보고가 있었음

5. 일반적 주의

1) 이 약의 투여 대상환자는 발기부전 및 기저질환을 진단하기 위해 병력을 조사하고 검사를 행하여 객관적인 진단을 근거로 임상치료가 필요한 환자로 제한하여야 한다.

2) ~ 4) <좌동>

5) 운전 및 기계사용능력에 미치는 영향: 임상시험에서 이 약을 복용한 몇몇 환자에서, 특히 100 mg 투여시 이 약 투여로 인한 시각 이상, 어지럼이 보고되었으므로 운전이나 기계 조작 시 주의하여야 한다. 환자가 운전 또는 기계조작을 하기 전에 환자들은 자신이 이 약에 어떻게 반응하는지 잘 알아야 하며, 의사는 이에 따라 조언을 해야 한다.

6) ~ 13) <좌동>

14) 이 약과 다른 PDE5저해제, 실데나필을 함유한 폐동맥고혈압(PAH) 치료제, 또는 다른 발기부전 치료제와 병용투여시의 안전성 및 유효성에 대한 시험은 수행되지 않았으며, 이런 병용투여는 권장되지 않는다.

6. 상호작용

1) 이 약의 혈중농도를 증가시키는 약물

(1) ~ (2) <좌동>

(3) 이 약은 100 mg 단회용량을 중등도 CYP3A4억제제인 에리트로마이신 (500 mg, 1일 2회, 5일)의 항정상태에서 투여한 경우 실데나필의 전신노출(AUC치)을 182 % 증가 시켰다. 이외에도, 건강한 남성 지원자를 대상으로 이루어진 연구에서 CYP3A4 억제제인 HIV protease 억제제 사퀴나비르를 투여 후 항정상태에서 (1,200 mg, 1일 3회) 이 약(100 mg, 단회 투여)을 병용할 때 실데나필의 Cmax와 AUC가 각각 140 %, 210 % 증가하였으며, 케토코나졸, 이트라코나졸과 같은 더 강력한 CYP3A4 억제제는 더 큰 영향을 미칠 수 있다.

(4) ~ (5) <좌동>

(6) HIV protease 억제제인 리토나비르는 매우 강력한 CYP-450 억제제로서 건강한 남성 지원자를 대상으로 한 연구에서 항정상태일 때(500 mg, 1일 2회) 이 약(100 mg, 단회 투여)을 병용할 경우 실데나필의 Cmax와 AUC가 각각 300 %(4배), 1000 %(11배) 증가하였다. 실데나필의 단독투여 시 혈장농도가 약 5 ng/mL인 것과 비교하여 24시간 후에도 혈장농도는 약 200 ng/mL를 유지하였다. 이것은 리토나비르가 광범위한 종류의 CYP-450 기질에 대해 뚜렷한 영향을 미치는 사실과 일치하는 것이다.

(7) ~(8) <좌동>

(9) 건강한 남성 지원자를 대상으로한 시험에서, 엔도텔린 길항제인 보센탄(CYP3A4 [중등도], CYP2C9 유도제이며 및 아마도 CYP2C19 유도제)의 항정상태(125 mg 1일 2회 투여)에서 항정상태의 실데나필 (80 mg 1일 3회 투여)을 병용 시, 실데나필의AUC 및 Cmax는 각각 62.6% 및55.4% 감소되었다. 실데나필은 보센탄의AUC 및Cmax 를 각각 49.8% 및42%까지 증가시켰다.

(10) 리팜핀과 같은 강력한 CYP3A4 유도제와 병용투여 할 경우 실데나필 혈장농도의 현저한 감소가 예상된다.

(11) ~ (12) <좌동>

(13) 건강한 남성 지원자에서, 아지트로마이신(1일 500 mg을 3일동안 투여)이 실데나필 또는 실데나필의 주요 순환대사체의 AUC, Cmax,Tmax,소실속도 상수(elimination rate constant) 및 반감기에 영향을 미친다는 증거는 없다.

(14) 실데나필과 시클로스포린간 상호작용에 대한 정보는 없다.

2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향

(1) 시험관내 연구에서 실데나필은 CYP-450 isoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 및 3A4(IC50: > 150 μM)를 약간 저해하는 억제제이다. 권장용량 투여 후 실데나필의 최고 혈장 농도가 약 1 μM임을 감안하면 이 약은 이러한 동종효소 기질의 청소율을 변화시킬 가능성은 없다.

(2) ~ (6) <좌동>

(7) 실데나필(100 mg)은 건강한 남성지원자에 대한 연구에서 CYP3A4에 대한 기질인 HIV protease 억제제 사퀴나비르와 리토나비르의 항정상태에서의 약물동태에 영향을 미치지 않았다.

(8) 실데나필은 항정상태에서(80 mg 1일 3회 투여) 보센탄(125 mg, 1일 2회 투여)의 AUC 및 Cmax를 49.8%, 42%증가시켰다 ( 1) 이 약의 혈중농도를 증가시키는 약물 참조).

3) ~ 5) <좌동>

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 이 약은 여성에게 사용할 수 없다.

2) 기관형성기간 중 200 mg/kg/day을 임신 랫드에 투여시에는 착상률과 수컷태자의 체중이 감소하였으며, 이 용량은 인체에 대한 최대 권장 용량인 100 mg을 남성에게 투여하였을 때 관찰된 노출량의 60배 이상에 해당하는 비결합 실데나필 및 그 주요 대사체에 대한 총 전신 약물 노출량을 나타내었다.

3) 랫드를 이용한 주산수유기 시험에서 60 mg/kg 투여시 한배새끼수가 감소하였으며, 랫드에 대한 주산기 및 수유기 발달 시험에서 이상반응이 관찰되지 않는 최대 용량은 30 mg/kg/day로 36일간 투여한 것이었다. 임신하지 않은 랫드에서, 이 용량에서의 AUC는 사람에서 관찰된 AUC의 약 20배였다.

4) 임부 및 수유부에 대해 투여한 경험은 없다.

8. 소아에 대한 투여

이 약은 신생아, 만18세 이하의 소아에게 사용할 수 없다(금기 항 참고).

9. <좌동>

10. 과량투여시의 처치

1) 건강한 지원자에 대한 연구에서 최고 800 mg까지 단회 투여한 경우 이상반응은 저용량 투여시의 이상반응과 비슷하였으나 이상반응 발생률 및 중증도는 증가되었다. 200 mg을 투여했을 때 효과는 증가하지 않았으나 이상반응 (두통, 홍조, 어지럼, 소화불량, 코막힘, 시각이상) 발생빈도 및 증상의 정도는 증가하였다. 100 mg을 투여했을 때 이상반응의 빈도는 권장 용량인 25~50 mg 범위에서 보고된 것보다 높았다.

2) 과량투여시 통상 대증요법을 시행하여야 한다. 실데나필은 혈장 단백결합율이 높고 요로 배설되지 않으므로 신장투석으로 청소치를 증가시키지 못한다.

11. <좌동>

12. 기타

1) 실데나필 및 주 대사산물에 대한 총 전신약물노출 (AUCs) 에 있어 실데나필은 최고 권장량인 100 mg 투여 시 관찰된 노출보다 각각 29배 및 42배에 해당하는 용량으로 랫드의 수컷 및 암컷에게 24개월 동안 투여했을 때 발암성을 보이지 않았다.

2) <좌동>

3) 랫드를 대상으로 한 1개월간의 경구 독성 시험에서, 45 mg/kg과 200 mg/kg 용량에서 창자 간막 동맥염 (mesenteric arteritis) 이 보고되었다. 그러나, 랫드를 대상으로 한 6개월 간 독성시험과 발암성 시험에서는 관찰되지 않았다. 비글견을 대상으로 한 6개월과 12개월의 장기 경구 독성 시험에서 최고 용량인 50 mg/kg을 투여했을 때 수컷에서 특발성 유약 다발성동맥염 (idiopathic juvenile polyarteritis) 이 보고되었다. 이러한 변화가 사람에게도 적용될 가능성은 낮은 것으로 생각된다.

4) ~ 7) <좌동>