아리피프라졸 단일제(정제)

허가사항 변경대비표

구분

기 허가사항

변경사항

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제

(생략)

상당기간 동안 항우울제가 치료 초기에, 특정환자에게 자살성향의 발생이나 우울증의 악화에 기여할 소지가 있다는 염려가 있었습니다. 즉, 주요우울증 및 기타의 정신 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 항우울제의 단기 위약대조 임상시험을 종합 분석한 결과, 항우울 제(SSRI 및 기타)가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킴이 나타났습니다.

(생략)

주요우울장애 뿐 아니라 정신질환 및 비정신질환성 적응증으로 항우울제를 복용하는 성인과 소아 환자에게, 근심, 동요, 공황발작, 불면, 과민성<추가>, 적개심, 공격성, 충동, 정좌불능(정신운동성 안절부절(증)), 경조증 및 조증과 같은 증상들이 나타날 수 있습니다.

이러한 증상들의 발생과, 우울의 악화 및 자살 충동과의 연관성은 확립되지 않았지만, 자살성향 발생의 전조증상일 수 있다는 우려가 있습니다.

(생략)

항우울제를 복용하는(주요우울장애, 정신질환 혹은 비정신질환) 환자의 가족 및 보호자들은, 초조, 흥분, 행동의 이상 변화, 상기 증상 및 자살성향에 대하여, 면밀히 관찰하고, 발견 즉시 의료인에게 보고해야만 합니다. 가족과 보호자는 매일 이같은 관찰을 해야 하고, 과량 투여의 위험을 방지하기 위해 이 약은 최소량부터 처방되어져야 합니다.

(생략)

2) 신경이완제 악성 증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome)

이 약을 포함한 항정신병약의 투여와 관련하여 신경이완제 악성 증후군(NMS)이라는 치명적일 수 있는 증상군이 나타날 수 있습니다. 이 약 치료 시 소수의 NMS가 전세계에 걸친 시판 전 임상에서 발생했습니다. NMS 의 임상증상은 고초열(hyperpyrexia), 근강직(muscle rigidity), 정신 상태 변화 및 자율신경 불안정의 증거(불규칙한 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한 및 심부정맥)입니다. 추가로 creatine phosphokinase 상승, 미오글로빈뇨(횡문근 융해) 및 급성 신부전 등의 징후가 나타날 수 있습니다.

(생략)

NMS 발생시에는

(1) 항정신병약과 치료에 필수적이지 않은 다른 약물의 투여를 즉각적으로 중지하고,

(2) 강도 높은 대증치료 및 의학적 모니터링을 실시하며,

(3) 병발한 중대한 의학적 문제 중 특별한 치료법이 있는 문제에 대해서는 해당치료를 실시해야 합니다. 병발증이 없는 NMS에 대한 약물요법에 대해서는 일반적인 합의가 이루어지지 않았습니다.

(생략)

3) 지연성 운동장애(Tardive Dyskinesia)

항정신병약으로 치료받는 환자에서 잠재적으로 비가역적, 비자발적인, 이상운동 증후군이 발생할 수 있습니다. 이 증후군은 고령자, 특히 여성 고령자에서 가장 많이 발생하지만, 어떠한 환자에서 이 증후군이 발생할 가능성이 있는지에 대해 이환율에 의존하여 항정신병약 투여 초기에 예측하는 것은 불가능합니다. 지연성 운동장애 유발 가능성에 있어서 항정신병약 제품 간에 차이가 있는지에 대해서는 아직 알려져 있지 않습니다.

지연성 운동장애 발생 위험 및 비가역적이 될 가능성은 치료기간이 길어질수록 및 해당환자에 투여한 항정신병약의 총 누적용량이 증가할수록 증가된다고 알려져 있습니다. 그러나, 그 빈도는 더 낮지만, 낮은 용량에서 상대적으로 짧은 기간을 투여 후에도 발생할 수도 있습니다.

항정신병약의 투여를 중지하면 증후군은 일부 또는 전부 완화될 수도 있지만 지연성 운동장애 환자에 대한 치료법은 알려져 있지 않습니다. 그러나 항정신병치료 자체가 증후군의 증상 및 징후를 억제(또는 부분 억제)할 수도 있으므로 이로 인해 근원적인 진행을 감춰버릴 수도 있습니다. 증상억제가 증후군의 장기 진행에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

이러한 사실을 고려할 때, 이 약은 지연성 운동장애 발생을 최소화 시킬 수 있는 방법으로 처방되어야 합니다. 일반적으로 만성 항정신병 치료는 (1) 항정신병 약제에 반응 한다고 알려져 있고 (2) 만성 질환으로 고통 받는 환자 중, 잠재적 유해성이 더 적은 동등한 효과의 대체약물이 없거나 부적절한 환자에 대해서만 사용해야 합니다. 장기투여가 필요한 환자에서는, 만족할만한 임상반응을 가져올 수 있는 최저용량과 최단투여기간으로 투여해야 합니다. 지속적으로 투여해야 할 지에 대한 필요성을 주기적으로 재평가해야 합니다.

이 약 투여 환자에서 지연성 운동장애의 증상 및 징후가 나타나면, 약물 투여 중지를 고려해야 합니다. 그러나, 어떤 환자에서는 이러한 증후군이 있음에도 불구하고 이 약 투여가 필요할 수도 있습니다.

4) 치매성 노인 정신질환 환자에서의 뇌졸중을 포함한 뇌혈관계 사고

(생략)

알츠하이머병과 관련된 정신질환을 겪는 노인환자를 대상으로 한, 위약대조 10주간의 아리피프라졸 임상시험 3건에서(n=938, 평균연령 : 82.4 세, 연령대 : 56～99), 위약 군에 비해 아리피프라졸 군에서의 발생률이 2배 이상이고, 그 발생률이 3% 이상인, 투여 후 발생한 이상반응은, 기면(lethargy)(위약 2%, 아리피프라졸 5%), 졸림(somnolence)(진정 포함)(위약 3%, 아리피프라졸 8%), 실금(주로 뇨실금)(위약 1%, 아리피프라졸5%), 과도한 침분비<추가>(위약 0%, 아리피프라졸 4%), 어지러움(lightheadedness)(위약1%, 아리피프라졸 4%)이 있었습니다.

치매를 동반한 정신질환 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다. 만약 이러한 환자에게 이 약이 처방될 경우에는, 특별히 우발적인 상해나 흡인으로 이어지기 쉬운 연하곤란 및 과도한 졸음에 주의를 기울여야 합니다.

5) 고혈당증 및 당뇨

비정형 항정신병약을 투여한 환자에 대하여 케톤산증이나 고삼투압 혼수 또는 사망이 연관된 고혈당증이 몇 례 보고된 바 있습니다. 이 약을 투여한 환자에게서는 고혈당증에 대한 보고가 거의 없었습니다. 이 약 투여 환자의 수가 적었지만 단지 이렇게 보다 제한적인 사용 경험으로 인해 보고된 수가 적은지는 알려지지 않았습니다. 비정형 항정신병약의 사용과 혈당 이상 간의 관계는, 정신분열병 환자에서 당뇨병 위험이 증가할 가능성과 일반인에게서 당뇨병 발병이 증가할 가능성으로 인해 평가가 어렵습니다.

(생략)

그러나 이 약이 포함되지 않은 역학연구에서, 이 연구에 포함된 비정형 항정신병약을 투여한 환자에게 투여 이후 발생한 고혈당 관련 이상반응의 증가가 있었습니다.

(생략)

비정형 항정신병약을 투여할 경우, 다음증, 다뇨증, 다식증, 쇠약과 같은 고혈당 징후에 주의를 기울여야 하며, 비정형 항정신병약 투여를 시작한 당뇨병 확진을 받았거나 당뇨병 위험소인을 가진 환자는 혈당조절이 악화되는지를 정기적으로 관찰해야 합니다. 비정형 항정신병약으로 치료 도중 고혈당 증상을 보이는 환자는 공복 시 혈당 측정을 실시해야 합니다. 몇몇의 경우, 고혈당증은 비정형 항정신병약을 중단하고 사라졌으나 몇 명의 환자는 원인으로 추정되는 약물을 중단한 이후에도 항당뇨병 치료를 계속해야 했습니다.

6) 정맥혈전증 위험 : 항정신병 의약품 사용 시 정맥혈전증(VTE)이 보고된 예가 있습니다. 항정신병 의약품을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전증 위험성이 종종 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전증을 일으킬 수 있는 모든 위험 요인을 확인해야 하며 예방 조치를 취해야 합니다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 이 약은 이 약물에 과민증이 있다고 알려진 환자에는 금기입니다. 반응은 소양증 및 두드러기로부터 과민반응까지 다양합니다.

(생략)

3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것

1) 기립성 저혈압

이 약은 alpha1-아드레날린 수용체 길항작용에 의해 기립성 저혈압을 유발할 수 있습니다. 성인에 대한 경구용 아리피프라졸의 단기, 위약대조 임상시험(n=2,467)에서, 기립성 저혈압과 관련된 부작용은(아리피프라졸군 발생률, 위약군 발생률) 기립성 저혈압(1%, 0.3%), 체위성 어지러움(0.5%, 0.3%), 실신(0.5%, 0.4%)이었습니다. 6세에서 17세 연령범위의 소아에서는(n=611), 기립성저혈압(0.5%, 0%), 체위성 어지러움(0.3%, 0%), 실신(0.2%, 0%)이 있었습니다.

이 약 투여시, 유의한 기립성 혈압변화(누운 자세와 선 자세를 비교하였을 때 심박수가 25<추가> 이상 증가하고 수축기 혈압이 20mmHg이상 감소한 경우로 정의) 의 발생률은(아리피프라졸 발생률, 위약 발생률) 이 약을 경구 복용하는 성인 환자에서 4%와 2%, 6～17세의 소아환자에서 0.2%와 1%로, 위약과 비교 시 의미 있게 다르지 않았습니다.

이 약은 알려진 심혈관계 질환(심근 경색 또는 허혈성 심질환 기왕력, 심부전이나 심전도 이상), 뇌혈관 질환 또는 저혈압을 일으키기 쉬운 상태(탈수, 순환혈액량 감소 및 고혈압 약제 복용)의 환자에서는 주의 깊게 사용해야 합니다.

(생략)

3) 인식력과 운동수행력의 장애 가능성

(생략)

6) 자살

정신질환과 양극성장애 및 주요우울장애는 자살 기도 가능성이 내재되어 있으므로 고위험 환자에 대해 약물 치료시 철저히 감독하여야 합니다.

(생략)

4. 이상반응

성인을 대상으로 한 임상시험에서, 가장 흔하게(10% 이상) 나타난 이상반응은 구역, 구토, 변비, 두통, 어지러움, 정좌불능, 불안, 불면, 안절부절(증)이었습니다.

(생략)

1) 임상시험에서 발생한 이상반응

(1) 성인 정신분열병 환자다음의 소견은 아리피프라졸을 1일 2～30mg의 용량범위에서 투여한 5건의 위약대조 임상시험(4건의 4주 및 1건의 6주 임상시험)을 종합하여 근거로 한 것입니다.투약 중지를 일으킨 이상반응전체적으로, 아리피프라졸 투여군(7%)과 위약 투여군(9%)의 환자들 간에 이상반응으로 인해 투약을 중지한 빈도에는 차이가 없었습니다. 투약중지로 이어진 이상반응의 종류는 두 시험군 간에 유사했습니다.흔하게 발생한 이상반EDMD정신분열병 환자에서 5% 이상이고, 위약군보다 두배 이상 발생한 유일한 이상반응은 정좌불능이었습니다(아리피프라졸 8%, 위약 4%).

(2) 성인 양극성 조증 환자- 단독요법다음의 소견은 아리피프라졸을 1일 15 또는 30mg 용량으로 투여하여 3주간의 위약대조 양극성 장애 임상시험을 근거로 한 것입니다.

(생략)

표 1. 양극성 조증 성인환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 흔하게 발생한 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율
이상반응	아리피프라졸 (N=917)	위약 (N=753)
정좌불능	13	4
진정	8	3
떨림	6	3
안절부절(증)	6	3
추체외로장애	5	2

(생략)

단독요법으로 리튬이나 발프로산에 이미 내성이 있는 환자에 대한 임상시험에서, 이상반응에 의한 투약 중지 비율은 위약을 투여한 환자는 6%, 보조요법으로 아리피프라졸을 투여한 환자는 12% 이었습니다. 아리피프라졸 보조요법 투여군과 위약 투여군 간의 비교에서 투약 중지와 연관되어 가장 흔하게 발생한 이상반응은 정좌불능(각각 5%, 1%)과 떨림(각각 2%, 1%) 이었습니다.

흔하게 발생한 이상반응

리튬이나 발프로산의 보조요법으로 아리피프라졸을 투여한 양극성 조증 환자와 연관되어 흔하게 (5% 이상, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상) 발생한 이상반응은 정좌불능, 불면증, 추체외로장애 이었습니다.

(생략)

(4) 성인 주요우울장애 환자 – 부가요법

(생략)

주요우울장애에서 흔하게(5% 이상, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상) 발생한 이상반응은 정좌불능, 안절부절(증), 불면, 변비, 피로, 시력불선명이 있었습니다.

(5) 성인에서 덜 흔하게 발생한 이상반응

(생략)

이상반응을 보고한 환자의 백분율a
기관계 - 이상반응		아리피프라졸 (N = 1,843)	위약 (N = 1,166)
눈	시력불선명	3	1
위장관계	구역	15	11
	구토	11	6
	변비	11	7
	소화불량	9	7
	구강건조	5	4
	복부불쾌감	3	2
	위장불쾌감	3	2
	치통	4	3
전신	피로	6	4
	통증	3	2
근골격계	상하지통증	4	2
	근골격계 경직	4	3
	근육통	2	1
	근연축	2	1
신경계	두통	27	23
	어지러움	10	7
	정좌불능	10	4
	진정	7	4
	추체외로장애	5	3
	떨림	5	3
	졸림	5	3
정신계	초조	19	17
	불면	18	13
	불안	17	13
	안절부절(증)	5	3
흉부호흡기계	인후통	3	2
	기침	3	2

표 2. 단기간 위약대조임상시험에서 발생한 이상반응

a 아리피프라졸 투여 환자의 2% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등하게 또는 덜 발생한 다음의 이상반응은 제외)

(생략)

<추가>양극성 조증 보조요법

(생략)

표 3. 양극성 장애 환자의 단기간, 위약대조, 아리피프라졸 보조요법 임상시험에서 발생한 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율a
기관계 - 이상반응		아리피프라졸 + 리튬 또는 발프로산 (n=253)	위약 + 리튬 또는 발프로산 (n=130)
위장관계	구역	8	5
	구토	4	0
	침 과다분비	4	2
	구강건조	2	1
감염	비인두염	3	2
검사	체중 증가	2	1
신경계	정좌불능	19	5
	떨림	9	6
	추체외로 장애	5	1
	어지러움	4	1
	진정	4	2
정신계	불면증	8	4
	불안	4	1
	안절부절(증)	2	1

a 아리피프라졸 투여 환자의 2% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등 하거나 적게 발생한 다음의 이상반응은 제외)

<추가>주요우울장애 부가요법

(생략)

이상반응을 보고한 환자의 백분율a
기관계 - 이상반응		아리피프라졸 + ADT (N=371)	위약 + ADT (N=366)
눈	시력불선명	6	1
위장관계	변비	5	2
전신	피로	8	4
	신경과민	3	1
감염	상기도감염	6	4
검사	체중증가	3	2
대사 및 영양	식욕증가	3	2
근골격계	관절통	4	3
	근육통	3	1
신경계	정좌불능	25	4
	졸림	6	4
	떨림	5	4
	진정	4	2
	어지러움	4	2
	주의력장애	3	1
	추체외로장애	2	0
정신계	안절부절(증)	12	2
	불면	8	2

표 4. 주요우울장애에 대한 단기간, 위약대조 임상시험에서 발생한 이상반응

a 아리피프라졸 투여 환자의 2% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등하거나 적게 발생한 다음의 이상반응은 제외)

(생략)

표 5. 소아(10-17세) 양극성 조증 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율
	아리피프라졸(N=197)	위약(n=97)
졸림	23	3
추체외로장애	20	3
피로	11	4
구역	11	4
정좌불능	10	2
시력불선명	8	0
침과다분비	6	0
어지러움	5	1

표 6. 소아(6-17세) 자폐장애 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율
	아리피프라졸(N=212)	위약(n=101)
진정	21	4
피로	17	2
구토	14	7
졸림	10	4
떨림	10	0
발열	9	1
침 흘림	9	0
식욕 감소	7	2
침과다분비	6	1
추체외로 장애	6	0
기면	5	0

(9) 소아에서 덜 흔하게 발생한 이상반응(6-17세)

정신분열병, 양극성 조증, 혹은 자폐장애<추가>

(생략)

표 7. 소아(6-17세) 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율a
기관계 - 이상반응		아리피프라졸(N=611)	위약(N=298)
눈	시력불선명	3	0
위장관계	구토	9	7
	구역	8	4
	설사	5	3
	침과다분비	4	1
	상복부통	3	2
	변비	3	2
전신	구강건조	1	0
	피로	10	2
	발열	5	1
	갈증	1	0
	과민성	1	0
감염	비인두염	6	3
검사	체중증가	2	1
대사 및 영양	식욕 증가	7	3
	식욕 감소	4	2
근골격계	관절통	1	0
	근골격계 경직	1	0
신경계	졸림	16	4
	추체외로장애	14	2
	두통	13	12
	정좌불능	6	1
	진정	8	1
	떨림	6	1
	침흘림	4	0
	어지러움	3	1
	기면	2	0
	근육긴장이상	1	0
	운동장애	1	0
	수면과다	1	0
생식기계	월경통*	2	1
호흡기계	콧물	2	1
피부 및 피하조직	발진	2	1

a 아리피프라졸 투여 환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등 하거나 적게 발생한 다음의 이상반응은 제외)

(생략)

표 9. 소아(6-18세) 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율a
기관계 - 이상반응		아리피프라졸 (N=32)	위약 (N=28)
신경계	진정	13	11
	추체외로장애	9	4
	두통	9	4
	졸림	9	0
	운동감소증	3	0
	구음장애	3	0
	지각이상	3	0
위장관계	구역	13	0
정신계	안절부절(증)	3	0
대사 및 영양	식욕 감소	6	0
	식욕 증가	3	0
검사	심전도 QT 연장	6	0

a 아리피프라졸 투여 환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등 하거나 적게 발생한 다음의 이상반응은 제외)

(12) 용량 관련 이상반응

(생략)

양극성장애

소아 양극성장애 조증 환자(10-17세)에 대한, 4주간의 임상시험에서, 용량-반응 상관관계 가능성이 있는, 흔한 이상반응 4건은 추체외로장애(위약, 3.1% ; 10mg, 12.2% ; 30mg, 27.3%); 졸림(위약, 3.1% ; 10mg, 19.4% ; 30mg, 26.3%); 정좌불능(위약, 2.1% ; 10mg, 8.2% ; 30mg 11.1%) ; 침과다분비(위약, 0% ; 10mg, 3.1% ; 30mg, 8.1%) 이었습니다.

(생략)

(13) 추체외로 증상(EPS)

정신분열병

정신분열병에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서 정좌불능으로 보고된 것을 제외한 EPS 관련 반응은, 아리피프라졸 투여군에서 13%, 위약 투여군에서 12% 발생하였고, 정좌불능과 관련된 이상반응은 아리피프라졸 투여군에서 8%, 위약 투여군에서 4% 발생하였습니다.

소아(13-17세) 정신분열병에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능을 제외한 EPS 관련 반응은, 아리피프라졸을 투여군에서 25%, 위약 투여군에서 7% 발생하였고, 정좌불능과 관련된 것으로는 아리피프라졸 투여군에서 9%, 위약 투여군에서 6% 발생하였습니다.

Simpson Angus Rating Scale(EPS에 대한 것), Barnes Akathisia Scale(정좌불능에 대한 것) 및 Assessments of Involuntary Movement Scales(운동장애에 대한 것) 관련하여, 이들 임상시험으로부터 객관적으로 데이터가 수집되었습니다. 정신분열병에 대한 성인 임상시험에서 객관적으로 수집된 데이터는 Barnes Akathisia Scale(아리피프라졸 : 0.08, 위약 : -0.05)을 제외하고는 아리피프라졸과 위약간에 차이를 보이지 않았습니다. 소아(13세-17세) 정신분열병환자에 대한 임상시험 중 객관적으로 수집된 데이터에서는, Simpson Angus Scale(아리피프라졸 : 0.24, 위약 : -0.29)을 제외하고는 아리피프라졸과 위약간에 차이가 나타나지 않았습니다.

유사하게, 정신분열병의 장기간(26주) 위약대조 임상시험에서 Simpson Angus Rating Scale(EPS에 대한 것), Barnes Akathisia Scale(정좌불능에 대한 것) 및 Assessments of Involuntary Movement Scales(운동장애에 대한 것)에 대해 객관적으로 수집된 데이터는 아리피프라졸과 위약간에 차이를 보이지 않았습니다.

양극성 조증

양극성 조증에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능과 관련된 것을 제외시킨 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 단일요법 투여군에서 16%, 위약 투여군에서 8% 발생하였고, 정좌불능과 관련된 반응은 아라피프라졸 단일요법 투여군에서 13%, 위약 투여군에서 4% 발생하였습니다.

리튬이나 발프로산의 보조요법으로 투여한 아리피프라졸의 양극성 조증에 대한 6 주간, 위약대조 임상시험에서 정좌불능과 관련된 것을 제외한 EPS 관련 반응의 발생률은 아리피프라졸 보조요법 투여군에서 15%, 위약 투여군에서 8% 발생하였고, 정좌불능과 관련된 반응은 아리피프라졸 보조요법 투여군에서 19%, 위약 투여군에서 5% 발생하였습니다.

소아 양극성 조증 환자(10 -17세)에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능과 관련된 것을 제외시킨 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 에서 26%, 위약군에서 5% 였고, 정좌불능과 관련된 것은 아리피프라졸군에서 10%, 위약군에서 2%로 나타났습니다.

(생략)

주요 우울 장애의 부가요법제

주요우울장애의 부가요법제에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능을 제외시킨 EPS 관련 반응은, 아리피프라졸이 부가요법군에서 8%, 위약 투여군에서 5% 발생한 것으로 보고되었으며, 정좌불능과 관련된 것으로는, 부가요법제로서 아리피프라졸이 투여된 군에서 25%, 위약을 투여한 군에서 4% 보고되었습니다.

(생략)

소아(6-17세) 자폐장애 환자의 단기간, 위약대조 임상시험에서, 정좌불능과 관련된 것을 제외한 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 18%, 위약 투여군에서 2%로 발생하였고, 정좌불능 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 3%, 위약 투여군에서 9%로 발생했다고 보고되었습니다.

(생략)

뚜렛장애

소아(6-18세) 뚜렛장애 환자의 단기간, 위약대조 임상시험에서 정좌불능과 관련된 것을 제외한 EPS 관련반응은 아리피프라졸 투여군에서 9%, 위약 투여군에서 4%로 발생하였고, 정좌불능 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 3%, 위약 투여군에서 14%로 발생했다고 보고되었습니다.

(생략)

(14) 정신분열병 혹은 양극성 조증과 관련된 초조

정신분열병 혹은 양극성 조증과 관련된 초조를 보인 환자의 위약대조 임상시험에서, 정좌불능과 관련된 반응을 제외한 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 2%, 위약 투여군에서 2%로 보고되었고, 정좌불능 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 2%, 위약 투여군에서 0%로 보고되었습니다. Simpson Angus Rating Scale(EPS에 대한 것), Barnes Akathisia Scale (정좌불능에 대한 것)에서 모든 투여군에 대하여 객관적으로 수집된 데이터는 아리피프라졸과 위약 투여군간에 차이를 보이지 않았습니다.

(15) 근육긴장이상

Class effect: 근육긴장이상의 증상인 근육군<추가>의 지속적인 비정상적 수축이 약물 치료 처음 며칠 동안 민감한 환자에서 발생할 수 있습니다. 근육긴장이상 증상은 때때로 인후 긴장으로 진행되는 목 근육 연축, 연하 곤란, 호흡 곤란, 그리고/혹은 혀 돌출을 포함합니다. 이러한 증상들은 저용량에서 발생할 수 있는 반면, 1 세대 항정신병약의 고용량과 고효능에서 더 자주 심각하게 나타납니다. 급성 근육긴장이상의 위험도 상승은 남자와 젊은 연령의 군에서 관찰되었습니다.

(생략)

표 10. BMI를 기준으로 분류한 체중변화 결과 : 정신분열병에 대한<추가>

(생략)

(20) 아리피프라졸의 시판 전 평가 중 발생한 기타 이상반응

다음은 13,543명의 성인환자에 대한 데이터베이스 내에서, 어떠한 형태의 임상 시험이든지 아리피프라졸을 1일 2 mg 이상 반복 투여한 환자에서 보고된 이상반응(앞에서 정의)을 반영하는 MedDRA용어의 리스트입니다. 약물과의 인과관계 성립이 가능하다고 평가된 이상약물반응 중, 더 흔하게 발생하는 것을 제외하고 모두 포함되어 있습니다.

(생략)

심장 :

흔하지 않은 - 심폐기능상실, 서맥, 심폐정지, 방실차단, 심방세동, 협심증, 두근거림, 심근경색, 주기외수축, 동성빈맥, 심근허혈

(생략)

전신 :

(생략)

흔하지 않은 - 안면 부종, 혈관 부종

(생략)

면역계 :

흔하지 않은 - 과민

(생략)

검사

흔한 - creatine phosphokinase 증가, 체중감소

흔하지 않은 - 간 효소 상승, 고요소혈증, 고빌리루빈혈증, 크레아티닌 상승, QT연장, 고프로락틴혈증, 혈당 상승

드문 - lactate dehydrogenase 상승, 당화혈색소 상승, GGT 상승

대사 및 영양 장애 :

흔하지 않은 - 식욕감퇴, 고지방혈증, 당뇨병(혈중 인슐린 증가, 탄수화물 내인성 감소, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능 장애, 당뇨, 요당, 요당 출현 포함), 고혈당증, 저칼륨증, 저나트륨혈증, 저혈당증, 다음증

(생략)

근골격계 :

흔하지 않은 - 근강직, 근육쇠약, 근육긴장, 움직임 감소

드문 - 횡문근융해증

신경계 :

흔한 – 조화운동이상

흔하지 않은 - 언어장애, 파킨슨증, 톱니바퀴형 경축, 기억 장애, 뇌혈관사고, 운동감소증, 지연성 운동이상증, 근긴장저하증, 근긴장항진증, 운동불능증, 간대성근경련, 서동

드문 - 전신성 경련, 무도성 무정위 운동증

(생략)

흔하지 않은 - 공격성, 성욕소실, 적개심, 자살시도, 성욕증가, 분노, 무오르가슴증, 섬망, 의도적 자해, 자살, 틱장애, 살인생각

드문 - 긴장병, 몽유병

비뇨기계 :

흔하지 않은 -뇨저류, 다뇨증, 야뇨증

생식기계 :

흔하지 않은 - 발기부전, 무월경, 불규칙한 월경, 가슴통증<추가>

드문 - 여성형유방, 발기지속증

(생략)

피부 및 피하조직 :

흔한 - 다한증, 발진(홍반성, 박탈성, 전신성, 반상성, 반점구진성, 구진성 발진; 여드름양, 알레 르기성, 접촉성, 박탈성, 지루피부염, 약물 발진, 신경피부염 포함)

흔하지 않은 - 소양증, 광과민반응, 탈모증, 두드러기

(생략)

위장관계

흔하지 않은 - 설(tongue) 건조증, 설(tongue) 경련증

검사

흔한 - 혈중 인슐린 상승

(생략)

2) 아리피프라졸의 시판 후 평가 중 발생한 유해사례

(1) 국외 유해사례

시판 후 평가에서 발생한 유해사례는 자발적으로 보고되었으며, 약물과의 인과관계가 명확히 확인된 것은 아니었습니다. 알러지 반응(아나필락시스 반응, 혈관부종, 성대문연축, 소양증, 두드러기, 또는 구강인두경련)과 혈당변동이 드물게 발생하였으며 빈도를 알 수 없는 병적 도박과 성욕항진증이 보고되었습니다.

(2) 국내 유해사례

① 정신분열병에 대한 재심사를 위하여 12,147명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.58%(435명/12,147명, 591건)이었다. 주 유해사례는 정좌불능 1.09%(132명), 불면증 0.63%(76명), 추체외로장애 0.32%(39명), 초조 0.27%(33명), 구역 0.26%(31명), 두통 0.21%(26명), 불안 0.15%(18명), 졸림 0.14%(17명), 근육긴장이상 0.13%(16명), 떨림 0.12%(15명), 어지러움 0.12%(15명), 경직 0.10%(12명)등 이었다. 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 3.46%(420명/12,147명, 566건)이었다. 주된 약물유해반응으로는 정좌불능 1.08%(131명), 불면증 0.60%(73명), 추체외로장애 0.32%(39명), 초조 0.27%(33명), 구역 0.25%(30명), 두통 0.17%(21명), 불안 0.15%(18명), 졸림 0.14%(17명), 근육긴장이상 0.13%(16명), 떨림 0.12%(15명), 어지러움 0.12%(14명), 경직 0.10%(12명) 등 이었다. 중대한 유해사례는 초조, 정신병, 인격장애, 공격적 반응, 실없는 웃음, 혼잣말, 구음장애(dysarthria), 근육긴장이상, 홍반(다형), 골절, 사망이 각각 0.01%(1명)씩 보고되었으며, 이 중 중대한 약물유해반응은 초조 0.01%(1명), 정신병 0.01%(1명), 공격적 반응 0.01%(1명), 실없는 웃음 0.01%(1명), 혼잣말 0.01%(1명), 구음장애(dysarthria) 0.01%(1명), 근육긴장이상 0.01%(1명), 홍반(다형) 0.01%(1명)이었다. 예상하지 못한 유해사례는 구음장애(dysarthria) 0.08%(10명), 운동과다 0.07%(9명), 수면장애 0.07%(8명), 안구운동발작 0.04%(5명), 두근거림 0.04%(5명), 사고 이상 0.03%(4명), 무감각 0.02%(3명), 의도떨림 0.02%(3명), 환각 0.02%(3명), 위기능이상 0.02%(3명), 침흘림 0.02%(3명), 배뇨 장애 0.02%(3명) 등 이었으며, 이 중 구음장애(dysarthria) 0.08%(10명), 운동과다 0.07%(9명), 수면장애 0.07%(8명), 두근거림 0.04%(5명), 안구운동발작 0.03%(4명), 무감각 0.02%(3명), 사고 이상 0.02%(3명), 환각 0.02%(3명), 위기능이상 0.02%(3명), 침흘림 0.02%(3명), 배뇨 장애 0.02%(3명), 의도떨림 0.02%(2명) 등은 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응으로 조사되었다.

② 양극성 장애에 대한 재심사를 위하여 1,671명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.33%(89명/1,671명, 124건)이었다. 주 유해사례는 정좌불능 1.56%(26명), 불면증 0.78%(13명), 졸림 0.78%(13명), 추체외로장애 0.66%(11명), 떨림 0.54%(9명), 어지러움 0.24%(4명), 초조 0.24%(4명), 경직 0.18%(3명), 운동과다 0.18%(3명), 불안 0.18%(3명), 구역 0.18%(3명), 시력불선명 0.18%(3명), 두통 0.12%(2명), 구음장애(dysarthria) 0.12%(2명), 식욕부진 0.12%(2명), 소변빈도 0.12%(2명), 간기능이상 0.12%(2명) 등 이었다. 약물과의 인과관계를 배재할 수 없는 약물유해반응 발현율은 정좌불능 1.56%(26명), 추체외로장애 0.66%(11명), 불면증 0.66%(11명), 떨림 0.54%(9명), 졸림 0.54%(9명), 초조 0.24%(4명), 운동과다 0.18%(3명), 구역 0.18%(3명), 경직 0.18%(3명), 시력불선명 0.18%(3명), 불안 0.18%(3명), 두통 0.12%(2명), 어지러움 0.12%(2명), 구음장애(dysarthria) 0.12%(2명), 식욕부진 0.12%(2명), 소변빈도 0.12%(2명) 등 이었다. 중대한 유해사례는 정좌불능 0.12%(2명), 우울증 0.06%(1명), 졸림 0.06%(1명)이었으며, 이 중 중대한 약물유해반응은 정좌불능 0.12%(2명)와 졸림 0.06%(1명)이었다. 예상하지 못한 유해사례는 운동과다 0.18%(3명), 구음장애(dysarthria) 0.12%(2명), 소변빈도 0.12%(2건) 등 이었으며, 운동과다 0.18%(3명), 구음장애(dysarthria) 0.12%(2명), 소변빈도 0.12%(2건) 등은 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응으로 조사되었다.

③ 시판 후 임상시험에서 보고된 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응은 수면장애 1건이 보고되었고, 문헌에서 보고된 중대한 유해사례로는 배뇨장애 1건이 있었다. 국내 시판 후 조사기간 동안 자발적으로 보고된 중대한 유해사례로 익사, 자살, 골괴사, 심근허혈이 각 1건씩 보고되었으며 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약의 인과관계를 추정하기가 어렵다.

④ 국내 유해사례 보고자료(1989-2010년)를 검토 분석한 결과 다른 의약품에서 발생한 유해사례보다 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

(생략)

<추가>

5. 일반적주의

(생략)

1) 인식력과 운동수행 장애

다른 항정신병 약제와 마찬가지로, 이 약은 판단착오, 생각 또는 운동능력에 영향을 줄 수 있으므로 이 약 치료가 이들 환자에 있어서 바람직하지 않은 영향을 주지 않는다고 확신이 들 때까지 환자들에게 자동차를 포함한 위험한 기계를 조작하는 것에 대해 주의를 주어야 합니다.

(생략)

8) 병적 도박<추가> : 아리피프라졸로 치료 받는 환자에게서 시판 후 이상사례로 병적 도박이 보고된 바 있습니다. 도박에 대한 이력이 있는 환자는 병적 도박의 위험이 증가될 수 있으며 주의 깊게 모니터링 해야 합니다.

6. 상호작용

(생략)

CYP3A4와 CYP2D6는 이 약의 대사에 영향이 있습니다. CYP3A4을 유도하는 약물(예, 카바마제핀<추가>)은 이 약의 클리어런스를 증가시키고 혈중농도를 낮출 수 있습니다.

(생략)

케토코나졸 및 다른 CYP3A4 저해제 : CYP3A4의 강력한 저해제인 케토코나졸(1일 200 mg씩 14일간)을 15mg 단회 용량의 아리피프라졸과 병용투여시, 아리피프라졸과 대사체의 AUC 는 각각 63%, 77% 증가했습니다. 고용량의 케토코나졸(1일 400mg) 투여는 연구되지 않았습니다. 따라서 케토코나졸과 이 약의 병용투여시 이 약의 용량을 반으로 줄여야 하며 다른 CYP3A4 의 저해제(<추가>이트라코나졸<추가>)도 같은 작용을 하므로 같은 정도의 용량감소를 적용합니다. 약한 저해제(<추가>에리스로마이신, 자몽 주스)의 경우는 연구되지 않았습니다. 만약 CYP3A4저해제를 병용투여에서 제외시킬 경우, 이 약의 용량은 다시 증가시켜야만 합니다.

(생략)

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

(생략)

<추가>

(생략)

7. 임부에 대한 투여

동물시험에서, 아리피프라졸은 랫트와 토끼에서 최기형성의 가능성을 포함하는 발생학적 독성이 증명되었습니다.

임신상태의 랫트에 3, 10, 30 mg/kg[mg/m2 기준으로 사람 최대권장량(MRHD : maximum recommended human dose)의 1, 3, 10배 용량] 의 아리피프라졸을 기관형성기에 경구투여 하였습니다. 30mg/kg/day에서 임신기간이 약간 연장되었습니다. 태자체중감소(30mg/kg/day), 고환정류(30mg/kg/day), 골격의 골화지연(10, 30mg/kg/day)으로 볼 때, 태자의 발육이 조금 둔화되었습니다. 배-태자 생존률에는 영향이 없었습니다. 출생자의 체중이 감소(10, 30mg/kg/day)되고, 30mg/kg/day투여에서 간횡경막 결절과 횡경막 탈장 등의 빈도가 증가하였습니다(다른 용량에서는 이 시험을 하지 않았습니다). 30mg/kg/day에서는 태자에서도 횡경막 탈장이 조금 나타났습니다. 임신 후반기에도 10 및 30mg/kg/day에서 <추가>vaginal opening이 지연되었고, 생식능력의 손상(수태능, 황체, 착상수, 태자생존율 감소, 착상 후 손실의 증가 등 암컷자손에까지 미칠 수 있는 영향)이 30mg/kg/day에서 보여집니다. 다른 모체독성이 30mg/kg/day에서 관찰되기도 하지만 이러한 발생상의 영향이 모체독성의 부작용이라는 증거는 없습니다.

<추가>토끼에서 10, 30 및 100 mg/kg/day(AUC 기준으로 MRHD의 2, 3 및 11배, mg/m2 기준으로 6, 19, 65배 용량)으로 기관형성기에 경구투여 하였습니다. 100 mg/kg/day 투여 대상에서 모체의 사료섭취량이 감소하고, 유산률이 증가하였습니다. 태자 사망률 증가(100 mg/kg/day), 태자 체중 감소(30, 100 mg/kg/day)와 비정상적인 골격근(흉골·늑골의 접합, 30, 100mg/kg/day), 약간의 골격근변종(100 mg/kg/day)이 있었습니다.

3, 10, 30mg/kg/day(mg/m2 기준으로 MRHD의 1, 3, 10배 용량)의 아리피프라졸을 분만 전후(임신 전 17일부터 분만 후 21일 까지) 랫트에 경구투여 했을 때 30mg/kg/day에서 경미한 모체독성과 임신기간의 연장이 관찰되었습니다. 그리고 사산의 증가, 태자 체중감소(성체가 될 때까지 지속)와 생존률 감소 등이 나타났습니다.

(생략)

9. 수유부에 대한 투여

아리피프라졸은 랫트에서 수유 중에 유즙으로 분비되었습니다. 아리피프라졸이나 그 대사물이 사람의 유즙에 분비되는지는 알려져 있지 않습니다. 아리피프라졸을 복용하는 여성은 수유하지 않는 것이 바람직합니다.

(생략)

12. 과량 투여시 처치

1) 사람에서의 경험

<추가>의도되거나 의도되지 않은 아리피프라졸의 과량투여는, 전세계적에서 총 76건이 보고되었습니다. 이것은 아리피프라졸 단독 혹은 병용 투여시의 과량투여를 포함한 것입니다. 사망은 보고된 바 없었고, 결과가 보고된 44건 중, 33건은 후유증 없이 회복되었으며, 한 건은 회복되었지만, 후유증(산동 및 이상한 느낌)이 있었습니다. 최고량 복용했던 례로, 아리피프라졸을 약 1,080mg까지(최대<추가>권장용량의 36배)가 있었고, 환자는 완전히 회복되었습니다. 76건의 과량복용 중, 소아(12세 이하)에 대한 것은 10건이 있었으며, 최대 195mg까지 복용한 사례가 있었고, 사망은 없었습니다. 아리피프라졸을 단독 혹은 병용으로 과량복용시 일반적으로 나타나는 이상반응<추가>은, 구토, 졸림, 떨림 이었습니다. 1명 이상의 환자에서 나타난 임상적으로 중요한 징후나 증상은 산증, 공격성, aspartate aminotransferase 상승, 심방세동, 서맥, 혼수, 착란상태, 경련, 혈중 creatine phosphokinase 증가, 의식 저하, 고혈압, 저칼륨증, 저혈압, 기면, 의식소실, QRS complex 증가, QT 연장, 흡인성 폐렴, 호흡 정지, 간질지속상태, 빈맥이 있었습니다.

(생략)

13. 기타

1) 발암성, 변이원성, 수정능력 저하

(1) 발암성

ICR 마우스 및 SD(Sprague-Dawley)와 F344 랫트를 대상으로 평생동안의 발암성 시험을 실시했습니다. 2년 동안 ICR 마우스를 1, 3, 10, 및 30 mg/kg/day 용량으로, F344 랫트에는 1, 3, 및 10mg/kg/day 용량으로 아리피프라졸을 경구 투여하였습니다[mg/m2 기준으로 MRHD의 각각 0.2～5배 및 0.3～3배 용량]. 또한, SD 랫트에 2년 동안 10, 20, 40 및 60mg/kg/day(mg/m2 기준으로 MRHD 3～19배 용량)을 경구투여 하였습니다. 아리피프라졸은 수컷 마우스나 랫트에게 암을 유발하지 않았습니다. (생략) 암컷 랫트에 10mg/kg/day (AUC를 기준으로 MRHD의 0.1배, mg/m2 기준으로 MRHD의 3배 용량) 경구투여시, 유선 섬유선종 발생이 증가했습니다.

(생략)그러나 암컷 랫트에서의 4주, 13주간의 섭식 투여(Dietary study)에서 유선암과 연관 가능성이 있는 농도에서 혈장 프로락틴은 증가하지 않았습니다. (생략)

(2) 변이원성

박테리아를 이용한 복귀돌연변이 시험, 박테리아를 이용한 DNA수복 시험, 마우스 림포마 세포를 이용한 유전자돌연변이 시험 및 Chinese hamster lung(CHL) 세포를 이용한 염색체이상 시험, 마우스를 이용한 체내 소핵시험 및 랫트를 이용한 DNA합성 시험을 통해 이 약의 변이원성에 관한 시험이 실시되었습니다. (생략)

(3) 수정능력 저하

암컷 랫트에서, 아리피프라졸을 2, 6, 20 mg/kg/day(mg/m2 기준으로 MRHD의 0.6, 2, 6배 용량)을 교배 2주전부터 임신 후 7일까지 투여하였습니다. (생략)

2) 동물 독성

알비노 랫트를 대상으로 아리피프라졸 60 mg/kg/day을 26주간 투여한 반복투여 독성시험과 40, 60 mg/kg/day(mg/m2 기준으로 MRHD의 13, 19배, AUC를 기준으로 MRHD의 7, 14배 용량)을 2년간 투여한 발암성시험에서 망막변성이 나타났습니다. (생략)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제

(생략)

상당기간 동안 항우울제가 치료 초기에, 특정환자에게 자살성향의 발생이나 우울증의 악화에 기여할 소지가 있다는 염려가 있었습니다. 즉, 주요우울증 및 기타의 정신 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 항우울제의 단기 위약대조 임상시험을 종합 분석한 결과, 항우울 제(SSRI 및 기타)가 위약에 비해 자살 생각과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킴이 나타났습니다.

(생략)

주요우울장애 뿐 아니라 정신질환 및 비정신질환성 적응증으로 항우울제를 복용하는 성인과 소아 환자에게, 불안, 초조, 공황발작, 불면증, 과민성(irritability), 적개심, 공격성, 충동, 정좌불능증(정신운동성 안절부절), 경조증 및 조증과 같은 증상들이 나타날 수 있습니다.

이러한 증상들의 발생과, 우울증의 악화 및 자살 충동과의 연관성은 확립되지 않았지만, 자살성향 발생의 전조증상일 수 있다는 우려가 있습니다.

(생략)

항우울제를 복용하는(주요우울장애, 정신질환 혹은 비정신질환) 환자의 가족 및 보호자들은, 초조, 과민성, 행동의 이상 변화, 상기 증상 및 자살성향에 대하여, 면밀히 관찰하고, 발견 즉시 의료인에게 보고해야만 합니다. 가족과 보호자는 매일 이같은 관찰을 해야 하고, 과량 투여의 위험을 방지하기 위해 이 약은 최소량부터 처방되어져야 합니다.

(생략)

2) 신경이완제 악성 증후군(Neuroleptic Malignant Syndrome)

이 약을 포함한 항정신병약의 투여와 관련하여 신경이완제 악성 증후군(NMS)이라는 치명적일 수 있는 증상군이 나타날 수 있습니다. 이 약 치료 시 소수의 NMS가 전세계에 걸친 시판 전 임상에서 발생했습니다. NMS 의 임상증상은 초고열증(hyperpyrexia), 근강직(muscle rigidity), 정신 상태 변화 및 자율신경 불안정의 증거(불규칙한 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한 및 심부정맥)입니다. 추가로 혈중 크레아틴인산활성 효소 증가, 미오글로빈뇨(횡문근 융해) 및 급성 신부전 등의 징후가 나타날 수 있습니다.

(생략)

NMS 발생시에는

(가) 항정신병약과 치료에 필수적이지 않은 다른 약물의 투여를 즉각적으로 중지하고,

(나) 강도 높은 대증치료 및 의학적 모니터링을 실시하며,

(다) 병발한 중대한 의학적 문제 중 특별한 치료법이 있는 문제에 대해서는 해당치료를 실시해야 합니다. 병발증이 없는 NMS에 대한 약물요법에 대해서는 일반적인 합의가 이루어지지 않았습니다.

(생략)

3) 지연성 운동이상증(Tardive Dyskinesia)

항정신병약으로 치료받는 환자에서 잠재적으로 비가역적, 비자발적인, 이상운동 증후군이 발생할 수 있습니다. 이 증후군은 고령자, 특히 여성 고령자에서 가장 많이 발생하지만, 어떠한 환자에서 이 증후군이 발생할 가능성이 있는지에 대해 이환율에 의존하여 항정신병약 투여 초기에 예측하는 것은 불가능합니다. 지연성 운동이상증 유발 가능성에 있어서 항정신병약 제품 간에 차이가 있는지에 대해서는 아직 알려져 있지 않습니다.

지연성 운동이상증 발생 위험 및 비가역적이 될 가능성은 치료기간이 길어질수록 및 해당환자에 투여한 항정신병약의 총 누적용량이 증가할수록 증가된다고 알려져 있습니다. 그러나, 그 빈도는 더 낮지만, 낮은 용량에서 상대적으로 짧은 기간을 투여 후에도 발생할 수도 있습니다.

항정신병약의 투여를 중지하면 증후군은 일부 또는 전부 완화될 수도 있지만 지연성 운동이상증 환자에 대한 치료법은 알려져 있지 않습니다. 그러나 항정신병치료 자체가 증후군의 증상 및 징후를 억제(또는 부분 억제)할 수도 있으므로 이로 인해 근원적인 진행을 감춰버릴 수도 있습니다. 증상억제가 증후군의 장기 진행에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

이러한 사실을 고려할 때, 이 약은 지연성 운동이상증 발생을 최소화 시킬 수 있는 방법으로 처방되어야 합니다. 일반적으로 만성 항정신병 치료는 (1) 항정신병 약제에 반응 한다고 알려져 있고 (2) 만성 질환으로 고통 받는 환자 중, 잠재적 유해성이 더 적은 동등한 효과의 대체약물이 없거나 부적절한 환자에 대해서만 사용해야 합니다. 장기투여가 필요한 환자에서는, 만족할만한 임상반응을 가져올 수 있는 최저용량과 최단투여기간으로 투여해야 합니다. 지속적으로 투여해야 할 지에 대한 필요성을 주기적으로 재평가해야 합니다.

이 약 투여 환자에서 지연성 운동이상증의 증상 및 징후가 나타나면, 약물 투여 중지를 고려해야 합니다. 그러나, 어떤 환자에서는 이러한 증후군이 있음에도 불구하고 이 약 투여가 필요할 수도 있습니다.

4) 치매성 노인 정신질환 환자에서의 뇌졸중을 포함한 뇌혈관계 사고

(생략)

알츠하이머병과 관련된 정신질환을 겪는 노인환자를 대상으로 한, 위약대조 10주간의 아리피프라졸 임상시험 3건에서(n=938, 평균연령 : 82.4 세, 연령대 : 56～99), 위약 군에 비해 아리피프라졸 군에서의 발생률이 2배 이상이고, 그 발생률이 3% 이상인, 투여 후 발생한 이상반응은, 기면(lethargy)(위약 2%, 아리피프라졸 5%), 졸림(somnolence)(진정 포함)(위약 3%, 아리피프라졸 8%), 실금(주로 요실금)(위약 1%, 아리피프라졸5%), 과도한 침분비(excessive salivation)(위약 0%, 아리피프라졸 4%), 어지러움(lightheadedness)(위약1%, 아리피프라졸 4%)이 있었습니다.

치매를 동반한 정신질환 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다. 만약 이러한 환자에게 이 약이 처방될 경우에는, 특별히 우발적사고(accidental injury)나 흡인으로 이어지기 쉬운 연하곤란 및 과도한 졸람에 주의를 기울여야 합니다.

5) 고혈당증 및 당뇨병

비정형 항정신병약을 투여한 환자에 대하여 케톤산증이나 고삼투압 혼수 또는 사망이 연관된 고혈당증이 몇 례 보고된 바 있습니다. 이 약을 투여한 환자에게서는 고혈당증에 대한 보고가 있었습니다. 비정형 항정신병약의 사용과 혈당 이상 간의 관계는, 정신분열병 환자에서 당뇨병 위험이 증가할 가능성과 일반인에게서 당뇨병 발병이 증가할 가능성으로 인해 평가가 어렵습니다.

(생략)

그러나 <삭제>역학연구에서, <삭제> 비정형 항정신병약을 투여한 환자에게 투여 이후 발생한 고혈당 관련 이상반응의 증가가 있었습니다.

비정형 항정신병약을 투여할 경우, 다음증, 다뇨, 다식증, 쇠약과 같은 고혈당 징후에 주의를 기울여야 하며, 비정형 항정신병약 투여를 시작한 당뇨병 확진을 받았거나 당뇨병 위험소인을 가진 환자는 혈당조절이 악화되는지를 정기적으로 관찰해야 합니다. 비정형 항정신병약으로 치료 도중 고혈당 증상을 보이는 환자는 공복 시 혈당 측정을 실시해야 합니다. 몇몇의 경우, 고혈당증은 비정형 항정신병약을 중단하고 사라졌으나 몇 명의 환자는 원인으로 추정되는 약물을 중단한 이후에도 항당뇨병 치료를 계속해야 했습니다.

6) 정맥혈전색전증 위험

항정신병 의약품 사용 시 정맥혈전색전증(VTE)이 보고된 예가 있습니다. 항정신병 의약품을 투여 받은 환자들에서 정맥혈전색전증 위험성이 종종 나타남에 따라 이 약을 사용하기 전과 사용하는 중에 정맥혈전색전증을 일으킬 수 있는 모든 위험 요인을 확인해야 하며 예방 조치를 취해야 합니다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 이 약은 이 약물에 과민증이 있다고 알려진 환자에는 금기입니다. 반응은 가려움증 및 두드러기로부터 과민반응까지 다양합니다.

(생략)

3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것

1) 기립성 저혈압

이 약은 alpha1-아드레날린 수용체 길항작용에 의해 기립성 저혈압을 유발할 수 있습니다. 성인에 대한 경구용 아리피프라졸의 단기, 위약대조 임상시험(n=2,467)에서, 기립성 저혈압과 관련된 사례는(아리피프라졸군 발생률, 위약군 발생률) 기립성 저혈압(1%, 0.3%), 체위성 어지러움(0.5%, 0.3%), 실신(0.5%, 0.4%)이었습니다. 6세에서 17세 연령범위의 소아에서는(n=611), 기립성저혈압(0.5%, 0%), 체위성 어지러움(0.3%, 0%), 실신(0.2%, 0%)이 있었습니다.

이 약 투여시, 유의한 혈압의 기립성 변화(누운 자세와 선 자세를 비교하였을 때 심박수가 25bpm 이상 증가하고 수축기 혈압이 20mmHg이상 감소한 경우로 정의) 의 발생률은(아리피프라졸 발생률, 위약 발생률) 이 약을 경구 복용하는 성인 환자에서 4%와 2%, 6～17세의 소아환자에서 0.2%와 1%로, 위약과 비교 시 의미 있게 다르지 않았습니다.

이 약은 알려진 심혈관계 질환(심근경색증 또는 허혈성 심질환 기왕력, 심부전이나 심전도 이상), 뇌혈관 질환 또는 저혈압을 일으키기 쉬운 상태(탈수, 혈액량감소 및 고혈압 약제 복용)의 환자에서는 주의 깊게 사용해야 합니다.

(생략)

3) 인지력과 운동수행능력의 장애 가능성

(생략)

6) 자살

정신질환과 양극성장애 및 주요우울장애는 자살 시도 가능성이 내재되어 있으므로 고위험 환자에 대해 약물 치료시 철저히 감독하여야 합니다.

(생략)

4. 이상반응

성인을 대상으로 한 임상시험에서, 가장 흔하게(10% 이상) 나타난 이상반응은 구역, 구토, 변비, 두통, 어지러움, 정좌불능증, 불안, 불면증, 안절부절이었습니다.

(생략)

1) 임상시험에서 발생한 이상반응

(1) 성인 정신분열병 환자

다음의 소견은 아리피프라졸을 1일 2～30mg의 용량범위에서 투여한 5건의 위약대조 임상시험(4건의 4주 및 1건의 6주 임상시험)을 종합하여 근거로 한 것입니다.

투약 중지를 일으킨 이상반응

전체적으로, 아리피프라졸 투여군(7%)과 위약 투여군(9%)의 환자들 간에 이상반응으로 인해 투약을 중지한 빈도에는 차이가 없었습니다. 투약중지로 이어진 이상반응의 종류는 두 시험군 간에 유사했습니다.

흔하게 발생한 이상반응

정신분열병 환자에서 5% 이상이고, 위약군보다 두배 이상 발생한 유일한 이상반응은 정좌불능증이었습니다(아리피프라졸 8%, 위약 4%).

(2) 성인 양극성 조증 환자- 단독요법

다음의 소견은 아리피프라졸을 1일 15 또는 30mg 용량으로 투여하여 3주간의 위약대조 양극성 장애 임상시험을 근거로 한 것입니다.

(생략)

표 1. 양극성 조증 성인환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 흔하게 발생한 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율
이상반응	아리피프라졸 (N=917)	위약 (N=753)
정좌불능증	13	4
진정	8	3
떨림	6	3
안절부절<삭제>	6	3
추체외로장애	5	2

(생략)

단독요법으로 리튬이나 발프로산에 이미 내성이 있는 환자에 대한 임상시험에서, 이상반응에 의한 투약 중지 비율은 위약을 투여한 환자는 6%, 보조요법으로 아리피프라졸을 투여한 환자는 12% 이었습니다. 아리피프라졸 보조요법 투여군과 위약 투여군 간의 비교에서 투약 중지와 연관되어 가장 흔하게 발생한 이상반응은 정좌불능증(각각 5%, 1%)과 떨림(각각 2%, 1%) 이었습니다.

흔하게 발생한 이상반응

리튬이나 발프로산의 보조요법으로 아리피프라졸을 투여한 양극성 조증 환자와 연관되어 흔하게 (5% 이상, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상) 발생한 이상반응은 정좌불능증, 불면증, 추체외로장애 이었습니다.

(생략)

(4) 성인 주요우울장애 환자 – 부가요법

(생략)

주요우울장애에서 흔하게(5% 이상, 위약군보다 아리피프라졸군에서 2배 이상) 발생한 이상반응은 정좌불능증, 안절부절, 불면증, 변비, 피로, 시야흐림이 있었습니다.

(5) 성인에서 덜 흔하게 발생한 이상반응

(생략)

이상반응을 보고한 환자의 백분율a
기관계 - 이상반응		아리피프라졸 (N = 1,843)	위약 (N = 1,166)
눈	시야흐림	3	1
위장관계	구역	15	11
	구토	11	6
	변비	11	7
	소화불량	9	7
	구강건조	5	4
	복부불쾌감	3	2
	위불편감	3	2
	치통	4	3
전신	피로	6	4
	통증	3	2
근골격계	사지통증	4	2
	근육골격경직	4	3
	근육통	2	1
	근육연축	2	1
신경계	두통	27	23
	어지러움	10	7
	정좌불능증	10	4
	진정	7	4
	추체외로장애	5	3
	떨림	5	3
	졸림	5	3
정신계	초조	19	17
	불면증	18	13
	불안	17	13
	안절부절<삭제>	5	3
흉부호흡기계	인후통	3	2
	기침	3	2

표 2. 단기간 위약대조임상시험에서 발생한 이상반응

a 아리피프라졸 투여 환자의 2% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등하게 또는 덜 발생한 <삭제> 이상반응은 제외)

(생략)

나. 양극성 조증 보조요법

(생략)

표 3. 양극성 장애 환자의 단기간, 위약대조, 아리피프라졸 보조요법 임상시험에서 발생한 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율a
기관계 - 이상반응		아리피프라졸 + 리튬 또는 발프로산 (n=253)	위약 + 리튬 또는 발프로산 (n=130)
위장관계	구역	8	5
	구토	4	0
	침 과다분비	4	2
	구강건조	2	1
감염	비인두염	3	2
검사	체중 증가	2	1
신경계	정좌불능증	19	5
	떨림	9	6
	추체외로 장애	5	1
	어지러움	4	1
	진정	4	2
정신계	불면증	8	4
	불안	4	1
	안절부절<삭제>	2	1

a 아리피프라졸 투여 환자의 2% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등 하거나 적게 발생한 <삭제> 이상반응은 제외)

다. 주요우울장애 부가요법

(생략)

이상반응을 보고한 환자의 백분율a
기관계 - 이상반응		아리피프라졸 + ADT (N=371)	위약 + ADT (N=366)
눈	시야흐림	6	1
위장관계	변비	5	2
전신	피로	8	4
	신경과민	3	1
감염	상기도감염	6	4
검사	체중증가	3	2
대사 및 영양	식욕증가	3	2
근골격계	관절통	4	3
	근육통	3	1
신경계	정좌불능증	25	4
	졸림	6	4
	떨림	5	4
	진정	4	2
	어지러움	4	2
	주의력장애	3	1
	추체외로장애	2	0
정신계	안절부절<삭제>	12	2
	불면증	8	2

표 4. 주요우울장애에 대한 단기간, 위약대조 임상시험에서 발생한 이상반응

a 아리피프라졸 투여 환자의 2% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등하거나 적게 발생한 다음의 이상반응은 제외)

(생략)

표 5. 소아(10-17세) 양극성 조증 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율
	아리피프라졸(N=197)	위약(n=97)
졸림	23	3
추체외로장애	20	3
피로	11	4
구역	11	4
정좌불능증	10	2
시야흐림	8	0
침과다분비	6	0
어지러움	5	1

표 6. 소아(6-17세) 자폐장애 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율
	아리피프라졸(N=212)	위약(n=101)
진정	21	4
피로	17	2
구토	14	7
졸림	10	4
떨림	10	0
발열	9	1
침흘림(drooling)	9	0
식욕 감소	7	2
침과다분비	6	1
추체외로 장애	6	0
기면	5	0

(9) 소아

정신분열병, 양극성 조증, 혹은 자폐장애 환자에서 덜 흔하게 발생한 이상 반응

(생략)

표 7. 소아(6-17세) 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율a
기관계 - 이상반응		아리피프라졸(N=611)	위약(N=298)
눈	시야흐림	3	0
위장관계	구토	9	7
	구역	8	4
	설사	5	3
	침과다분비	4	1
	상복부통	3	2
	변비	3	2
전신	구강건조	1	0
	피로	10	2
	발열	5	1
	갈증	1	0
	과민성	1	0
감염	비인두염	6	3
검사	체중증가	2	1
대사 및 영양	식욕 증가	7	3
	식욕 감소	4	2
근골격계	관절통	1	0
	근육골격경직	1	0
신경계	졸림	16	4
	추체외로장애	14	2
	두통	13	12
	정좌불능증	6	1
	진정	8	1
	떨림	6	1
	침흘림(drooling)	4	0
	어지러움	3	1
	기면	2	0
	근육긴장이상	1	0
	운동이상증	1	0
	과다수면	1	0
생식기계	월경통*	2	1
호흡기계	콧물	2	1
피부 및 피하조직	발진	2	1

a 아리피프라졸 투여 환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등 하거나 적게 발생한 <삭제> 이상반응은 제외)

(생략)

표 9. 소아(6-18세) 환자를 대상으로 한 단기, 위약대조 임상시험에서 나타난 이상반응

이상반응을 보고한 환자의 백분율a
기관계 - 이상반응		아리피프라졸 (N=32)	위약 (N=28)
신경계	진정	13	11
	추체외로장애	9	4
	두통	9	4
	졸림	9	0
	운동완만	3	0
	말더듬증	3	0
	지각이상	3	0
위장관계	구역	13	0
정신계	안절부절<삭제>	3	0
대사 및 영양	식욕 감소	6	0
	식욕 증가	3	0
검사	심전도 QT 연장	6	0

a 아리피프라졸 투여 환자의 1% 이상에서 보고된 이상반응(단, 위약과 동등 하거나 적게 발생한 <삭제> 이상반응은 제외)

(12) 용량 관련 이상반응

(생략)

양극성장애

소아 양극성장애 조증 환자(10-17세)에 대한, 4주간의 임상시험에서, 용량-반응 상관관계 가능성이 있는, 흔한 이상반응 4건은 추체외로장애(위약, 3.1% ; 10mg, 12.2% ; 30mg, 27.3%); 졸림(위약, 3.1% ; 10mg, 19.4% ; 30mg, 26.3%); 정좌불능증(위약, 2.1% ; 10mg, 8.2% ; 30mg 11.1%) ; 침과다분비(위약, 0% ; 10mg, 3.1% ; 30mg, 8.1%) 이었습니다.

(생략)

(13) 추체외로 증상(EPS)

정신분열병

정신분열병에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서 정좌불능증으로 보고된 것을 제외한 EPS 관련 반응은, 아리피프라졸 투여군에서 13%, 위약 투여군에서 12% 발생하였고, 정좌불능증과 관련된 이상반응은 아리피프라졸 투여군에서 8%, 위약 투여군에서 4% 발생하였습니다.

소아(13-17세) 정신분열병에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증을 제외한 EPS 관련 반응은, 아리피프라졸을 투여군에서 25%, 위약 투여군에서 7% 발생하였고, 정좌불능증과 관련된 것으로는 아리피프라졸 투여군에서 9%, 위약 투여군에서 6% 발생하였습니다.

Simpson Angus Rating Scale(EPS에 대한 것), Barnes Akathisia Scale(정좌불능증에 대한 것) 및 Assessments of Involuntary Movement Scales(운동이상증에 대한 것) 관련하여, 이들 임상시험으로부터 객관적으로 데이터가 수집되었습니다. 정신분열병에 대한 성인 임상시험에서 객관적으로 수집된 데이터는 Barnes Akathisia Scale(아리피프라졸 : 0.08, 위약 : -0.05)을 제외하고는 아리피프라졸과 위약간에 차이를 보이지 않았습니다. 소아(13세-17세) 정신분열병환자에 대한 임상시험 중 객관적으로 수집된 데이터에서는, Simpson Angus Scale(아리피프라졸 : 0.24, 위약 : -0.29)을 제외하고는 아리피프라졸과 위약간에 차이가 나타나지 않았습니다.

유사하게, 정신분열병의 장기간(26주) 위약대조 임상시험에서 Simpson Angus Rating Scale(EPS에 대한 것), Barnes Akathisia Scale(정좌불능증에 대한 것) 및 Assessments of Involuntary Movement Scales(운동이상증에 대한 것)에 대해 객관적으로 수집된 데이터는 아리피프라졸과 위약간에 차이를 보이지 않았습니다.

양극성 조증

양극성 조증에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증과 관련된 것을 제외시킨 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 단일요법 투여군에서 16%, 위약 투여군에서 8% 발생하였고, 정좌불능증과 관련된 반응은 아라피프라졸 단일요법 투여군에서 13%, 위약 투여군에서 4% 발생하였습니다.

리튬이나 발프로산의 보조요법으로 투여한 아리피프라졸의 양극성 조증에 대한 6 주간, 위약대조 임상시험에서 정좌불능증과 관련된 것을 제외한 EPS 관련 반응의 발생률은 아리피프라졸 보조요법 투여군에서 15%, 위약 투여군에서 8% 발생하였고, 정좌불능증과 관련된 반응은 아리피프라졸 보조요법 투여군에서 19%, 위약 투여군에서 5% 발생하였습니다.

소아 양극성 조증 환자(10 -17세)에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증과 관련된 것을 제외시킨 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 에서 26%, 위약군에서 5% 였고, 정좌불능과 관련된 것은 아리피프라졸군에서 10%, 위약군에서 2%로 나타났습니다.

(생략)

주요 우울 장애의 부가요법제

주요우울장애의 부가요법제에 대한 단기간 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증을 제외시킨 EPS 관련 반응은, 아리피프라졸이 부가요법군에서 8%, 위약 투여군에서 5% 발생한 것으로 보고되었으며, 정좌불능증과 관련된 것으로는, 부가요법제로서 아리피프라졸이 투여된 군에서 25%, 위약을 투여한 군에서 4% 보고되었습니다.

(생략)

소아(6-17세) 자폐장애 환자의 단기간, 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증과 관련된 것을 제외한 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 18%, 위약 투여군에서 2%로 발생하였고, 정좌불능증 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 3%, 위약 투여군에서 9%로 발생했다고 보고되었습니다.

(생략)

뚜렛장애

소아(6-18세) 뚜렛장애 환자의 단기간, 위약대조 임상시험에서 정좌불능증과 관련된 것을 제외한 EPS 관련반응은 아리피프라졸 투여군에서 9%, 위약 투여군에서 4%로 발생하였고, 정좌불능증 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 3%, 위약 투여군에서 14%로 발생했다고 보고되었습니다.

(생략)

(14) 정신분열병 혹은 양극성 조증과 관련된 초조

정신분열병 혹은 양극성 조증과 관련된 초조를 보인 환자의 위약대조 임상시험에서, 정좌불능증과 관련된 반응을 제외한 EPS 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 2%, 위약 투여군에서 2%로 보고되었고, 정좌불능증 관련 반응은 아리피프라졸 투여군에서 2%, 위약 투여군에서 0%로 보고되었습니다. Simpson Angus Rating Scale(EPS에 대한 것), Barnes Akathisia Scale (정좌불능증에 대한 것)에서 모든 투여군에 대하여 객관적으로 수집된 데이터는 아리피프라졸과 위약 투여군간에 차이를 보이지 않았습니다.

(15) 근육긴장이상

Class effect: 근육긴장이상의 증상인 근육군(muscle groups)의 지속적인 비정상적 수축이 약물 치료 처음 며칠 동안 민감한 환자에서 발생할 수 있습니다. 근육긴장이상 증상은 때때로 목구멍 긴장으로 진행되는 목 근육 연축, 연하 곤란, 호흡 곤란, 그리고/혹은 혀 내밈을 포함합니다. 이러한 증상들은 저용량에서 발생할 수 있는 반면, 1 세대 항정신병약의 고용량과 고효능에서 더 자주 심각하게 나타납니다. 급성 근육긴장이상의 위험도 상승은 남자와 젊은 연령의 군에서 관찰되었습니다.

(생략)

표 10. BMI를 기준으로 분류한 체중변화 결과 : 정신분열병에 대한 위약대조 시험 안전성 샘플

(생략)

(20) 아리피프라졸의 시판 전 평가 중 발생한 기타 이상반응

다음은 13,543명의 성인환자에 대한 데이터베이스 내에서, 어떠한 형태의 임상 시험이든지 아리피프라졸을 1일 2 mg 이상 반복 투여한 환자에서 보고된 이상반응(앞에서 정의)을 반영하는 MedDRA용어의 리스트입니다. 약물과의 인과관계 성립이 가능하다고 평가된 약물이상반응 중, 더 흔하게 발생하는 것을 제외하고 모두 포함되어 있습니다.

(생략)

심장 :

흔하지 않은 - 심폐부전, 서맥, 심폐정지, 방실차단, 심방세동, 협심증, 두근거림, 심근경색, 주기외수축, 동성빈맥, 심근허혈

(생략)

전신 :

(생략)

흔하지 않은 - 얼굴 부종, 혈관 부종

(생략)

면역계 :

흔하지 않은 - 과민증

(생략)

검사

흔한 – 혈중 크레아틴인산활성 효소 증가, 체중감소

흔하지 않은 - 간 효소 증가, 혈중 요소 증가, 혈중 빌리루빈 증가. 혈중 크레아티닌 증가, QT연장, 혈중프로락틴 증가, 혈당 증가

드문 – 혈중 젖산탈수소효소 증가, 당화혈색소 증가, GGT 증가

대사 및 영양 장애 :

흔하지 않은 - 식욕부진, 고지방혈증, 당뇨병(혈중 인슐린 증가, 탄수화물 내인성 감소, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능 장애, 당뇨, 요당, 요당 출현 포함), 고혈당증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 저혈당증, 다음증

(생략)

근골격계 :

흔하지 않은 - 근강직, 근위약, 근육긴장, 움직임 감소

드문 - 횡문근융해

신경계 :

흔한 – 협조운동이상

흔하지 않은 - 언어장애, 파킨슨증, 톱니바퀴경직, 기억이상, 뇌혈관사고, 운동감소증, 지연성 운동이상증, 근긴장저하증, 근긴장항진증, 무운동, 간대성근경련증, 운동완만

드문 – 대발작, 무도무정위운동

(생략)

흔하지 않은 - 공격성, 성욕상실, 적개심, 자살시도, 성욕증가, 분노, 성흥분부전증, 섬망, 의도적 자해, 자살, 틱, 살해생각

드문 - 긴장증, 몽유병

비뇨기계 :

흔하지 않은 - 요저류, 다뇨, 야간뇨

생식기계 :

흔하지 않은 - 발기기능장애, 무월경, 월경불순, 가슴통증(breast pain)

드문 - 여성형유방, 지속발기증

(생략)

피부 및 피하조직 :

흔한 - 땀과다증, 발진(홍반성, 박탈성, 전신성, 반상성, 반점구진성, 구진성 발진; 여드름양, 알레 르기성, 접촉성, 박탈성, 지루피부염, 약물 발진, 신경피부염 포함)

흔하지 않은 - 가려움증, 광과민반응, 탈모, 두드러기

(생략)

위장관계

흔하지 않은 – 혀건조(tongue, dry), 혀연축

검사

흔한 - 혈중 인슐린 증가

(생략)

2) 아리피프라졸의 시판 후 평가 중 발생한 이상사례

(1) 국외 이상사례

시판 후 평가에서 발생한 이상사례는 자발적으로 보고되었으며, 약물과의 인과관계가 명확히 확인된 것은 아니었습니다. 알러지 반응(아나필락시스 반응, 혈관부종, 후두연축, 가려움증, 두드러기, 또는 구강인두연축)과 혈당변동, 병적 도박과 성욕항진증, 딸국질이 보고되었습니다.

(2) 국내 이상사례

① 정신분열병에 대한 재심사를 위하여 12,147명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.58%(435명/12,147명, 591건)이었다. 주 이상사례는 정좌불능증 1.09%(132명), 불면증 0.63%(76명), 추체외로장애 0.32%(39명), 초조 0.27%(33명), 구역 0.26%(31명), 두통 0.21%(26명), 불안 0.15%(18명), 졸림 0.14%(17명), 근육긴장이상 0.13%(16명), 떨림 0.12%(15명), 어지러움 0.12%(15명), 경직 0.10%(12명)등 이었다. 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 3.46%(420명/12,147명, 566건)이었다. 주된 약물이상반응으로는 정좌불능증 1.08%(131명), 불면증 0.60%(73명), 추체외로장애 0.32%(39명), 초조 0.27%(33명), 구역 0.25%(30명), 두통 0.17%(21명), 불안 0.15%(18명), 졸림 0.14%(17명), 근육긴장이상 0.13%(16명), 떨림 0.12%(15명), 어지러움 0.12%(14명), 경직 0.10%(12명) 등 이었다. 중대한 이상사례는 초조, 정신증, 인격장애, 공격적 반응, 실없는 웃음, 혼잣말, 말더듬증, 근육긴장이상, 홍반(다형), 골절, 사망이 각각 0.01%(1명)씩 보고되었으며, 이 중 중대한 약물이상반응은 초조 0.01%(1명), 정신증 0.01%(1명), 공격적 반응 0.01%(1명), 실없는 웃음 0.01%(1명), 혼잣말 0.01%(1명), 말더듬증 0.01%(1명), 근육긴장이상 0.01%(1명), 홍반(다형) 0.01%(1명)이었다. 예상하지 못한 이상사례는 말더듬증 0.08%(10명), 운동과다증 0.07%(9명), 수면장애 0.07%(8명), 안구운동발작 0.04%(5명), 두근거림 0.04%(5명), 이상사고 0.03%(4명), 무감각 0.02%(3명), 의도떨림 0.02%(3명), 환각 0.02%(3명), 위기능이상 0.02%(3명), 침흘림(drooling) 0.02%(3명), 배뇨 장애 0.02%(3명) 등 이었으며, 이 중 구음장애(dysarthria) 0.08%(10명), 운동과다 0.07%(9명), 수면장애 0.07%(8명), 두근거림 0.04%(5명), 안구운동발작 0.03%(4명), 무감각 0.02%(3명), 사고 이상 0.02%(3명), 환각 0.02%(3명), 위기능이상 0.02%(3명), 침흘림 0.02%(3명), 배뇨 장애 0.02%(3명), 의도떨림 0.02%(2명) 등은 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응으로 조사되었다.

② 양극성 장애에 대한 재심사를 위하여 1,671명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.33%(89명/1,671명, 124건)이었다. 주 이상사례는 정좌불능증 1.56%(26명), 불면증 0.78%(13명), 졸림 0.78%(13명), 추체외로장애 0.66%(11명), 떨림 0.54%(9명), 어지러움 0.24%(4명), 초조 0.24%(4명), 경직 0.18%(3명), 운동과다증 0.18%(3명), 불안 0.18%(3명), 구역 0.18%(3명), 시야흐림 0.18%(3명), 두통 0.12%(2명), 말더듬증 0.12%(2명), 식욕부진 0.12%(2명), 빈뇨 0.12%(2명), 간기능이상 0.12%(2명) 등 이었다. 약물과의 인과관계를 배재할 수 없는 약물이상반응 발현율은 정좌불능증 1.56%(26명), 추체외로장애 0.66%(11명), 불면증 0.66%(11명), 떨림 0.54%(9명), 졸림 0.54%(9명), 초조 0.24%(4명), 운동과다증 0.18%(3명), 구역 0.18%(3명), 경직 0.18%(3명), 시야흐림 0.18%(3명), 불안 0.18%(3명), 두통 0.12%(2명), 어지러움 0.12%(2명), 말더듬증 0.12%(2명), 식욕부진 0.12%(2명), 빈뇨 0.12%(2명) 등 이었다. 중대한 이상사례는 정좌불능증 0.12%(2명), 우울증 0.06%(1명), 졸림 0.06%(1명)이었으며, 이 중 중대한 약물이상반응은 정좌불능증 0.12%(2명)와 졸림 0.06%(1명)이었다. 예상하지 못한 이상사례는 운동과다증 0.18%(3명), 말더듬증 0.12%(2명), 빈뇨 0.12%(2건) 등 이었으며, 운동과다증 0.18%(3명), 말더듬증 0.12%(2명), 빈뇨 0.12%(2건) 등은 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응으로 조사되었다.

③ 시판 후 임상시험에서 보고된 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 수면장애 1건이 보고되었고, 문헌에서 보고된 중대한 이상사례로는 배뇨장애 1건이 있었다. 국내 시판 후 조사기간 동안 자발적으로 보고된 중대한 이상사례로 익사, 자살, 골괴사, 심근허혈이 각 1건씩 보고되었으며 이는 불확실한 규모의 인구집단으로부터 보고되었으므로, 그 빈도 및 이 약의 인과관계를 추정하기가 어렵다.

④ 국내 이상사례 보고자료(1989-2010년)를 검토 분석한 결과 다른 의약품에서 발생한 이상사례보다 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

(생략)

⑤ 소아(6-18세) 뚜렛장애에 대한 재심사를 위하여 4년 동안 648명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.72%(50/648명, 총 65건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.15%(1/648명, 1건)로 신경염이 보고되었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.62%(4/648명, 총 5건)로 보고되었으며, 무감동, 감정적불안정, 소장염, 신경염, 습진 각 0.15%(1/648명, 1건)로 조사되었다. 이 중, 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응의 발현율은 0.15%(1/648명, 1건)로, 무감동이 보고되었다.

※ 재심사 이상사례 분석평가 결과

이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2016.2)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

• 신경계 : 목경직, 혀마비

• 정신계 : 정신증, 망상, 무감동

• 전신 및 투여부위이상 : 다리통증

• 호흡기계 : 비염

• 감염 : 진균피부염

• 비뇨생식계 : 요로질환

5. 일반적주의

(생략)

1) 인식력과 운동수행능력의 장애

다른 항정신병 약제와 마찬가지로, 이 약은 판단, 사고 또는 운동능력을 손상시킬 수 있으므로 이 약 치료가 이들 환자에 있어서 바람직하지 않은 영향을 주지 않는다고 확신이 들 때까지 환자들에게 자동차를 포함한 위험한 기계를 조작하는 것에 대해 주의를 주어야 합니다.

(생략)

8) 병적 도박 및 다른 강박 행동

환자들이 아리피프라졸을 투여 받는 동안 강렬한 충동들 (특히 도박에 대한 강렬한 충동)을 느끼고 그러한 충동들이 조절되지 않는 것을 경험할 수 있다는 사실이 시판 후 사례 보고를 통해 제시되었습니다. 도박에 대한 이력이 있는 환자는 병적도박의 위험이 증가될 수 있으며 주의 깊게 모니터링 해야 합니다. 덜 흔하게 보고된 다른 강박적인 충동들에는 성적 충동, 쇼핑, 폭식, 기타 충동적 또는 강박 행동들이 있습니다. 환자들이 이러한 행동들을 비정상적인 것으로 인지하지 못할 수 있기 때문에 의사가 환자 또는 보호자에게 아리피프라졸로 치료받는 동안 도박 충동, 강박적인 성적 충동, 강박적인 쇼핑, 폭식 또는 기타 충동들이 새롭게 또는 강렬하게 나타났는지를 물어보는 것은 중요합니다. 충동 조절과 관계된 증상들은 기저 질환과 관계가 있을 수 있음에 주의해야 합니다. 모든 사례는 아니지만, 몇 가지 사례의 경우 이 약의 용량을 줄이거나 투여를 중지하였을 때 충동들이 사라졌습니다. 강박 행동들을 인지하지 못하면 환자 본인이나 타인에게 해를 끼칠 수도 있습니다. 환자들에게 이러한 충동적 행동들이 나타나면 이 약의 용량을 줄이거나 투여 중지를 고려해야 합니다.

6. 상호작용

(생략)

CYP3A4와 CYP2D6는 이 약의 대사에 영향이 있습니다. CYP3A4을 유도하는 약물(예, 카바마제핀리팜핀)은 이 약의 클리어런스를 증가시키고 혈중농도를 낮출 수 있습니다.

(생략)

케토코나졸 및 다른 CYP3A4 저해제 : CYP3A4의 강력한 저해제인 케토코나졸(1일 200 mg씩 14일간)을 15mg 단회 용량의 아리피프라졸과 병용투여시, 아리피프라졸과 대사체의 AUC 는 각각 63%, 77% 증가했습니다. 고용량의 케토코나졸(1일 400mg) 투여는 연구되지 않았습니다. 따라서 케토코나졸과 이 약의 병용투여시 이 약의 용량을 반으로 줄여야 하며 다른 CYP3A4 의 저해제(예, 이트라코나졸, 클래리스로마이신)도 같은 작용을 하므로 같은 정도의 용량감소를 적용합니다. 약한 저해제(예, 에리스로마이신, 자몽 주스)의 경우는 연구되지 않았습니다. 만약 CYP3A4저해제를 병용투여에서 제외시킬 경우, 이 약의 용량은 다시 증가시켜야만 합니다.

(생략)

2) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

(생략)

항고혈압약제 :　아리피프라졸의 alpha-아드레날린 수용체 길항작용으로 인해, 이 약은 특정 항고혈압약제의 효과를 증강시킬 가능성이 있습니다. 이 약과 항고혈압약제 병용시 혈압 모니터링 및 적절한 용량 조절이 필요합니다.

벤조디아제핀계열(예, 로라제팜) : 진정의 정도는 아리피프라졸 단독투여시 보다 로라제팜과 병용시 더 강했습니다. 기립성 저혈압은 로라제팜 단독투여시 보다 아리피프라졸과 병용시 더 많이 나타났습니다. 이 약과 벤조디아제핀 병용시 진정과 혈압 모니터링을 해야 합니다. 그에 따라 용량도 적절히 조절해야 합니다.

(생략)

7. 임부에 대한 투여

동물시험에서, 아리피프라졸은 랫드와 토끼에서 최기형성의 가능성을 포함하는 발생학적 독성이 증명되었습니다.

임신상태의 랫드에 3, 10, 30 mg/kg[mg/m2 기준으로 사람 최대권장량(MRHD : maximum recommended human dose)의 1, 3, 10배 용량] 의 아리피프라졸을 기관형성기에 경구투여 하였습니다. 30mg/kg/day에서 임신기간이 약간 연장되었습니다. 태자체중감소(30mg/kg/day), 잠복고환(30mg/kg/day), 골격의 골화지연(10, 30mg/kg/day)으로 볼 때, 태자의 발육이 조금 둔화되었습니다. 배-태자 생존률에는 영향이 없었습니다. 출생자의 체중이 감소(10, 30mg/kg/day)되고, 30mg/kg/day투여에서 간횡경막 결절과 횡경막 탈장 등의 빈도가 증가하였습니다(다른 용량에서는 이 시험을 하지 않았습니다). 30mg/kg/day에서는 태자에서도 횡경막 탈장이 조금 나타났습니다. 출생 후에도 10 및 30mg/kg/day에서 질개구(vaginal opening)가 지연되었고, 생식능력의 손상(수태능, 황체, 착상수, 태자생존율 감소, 착상 후 손실의 증가 등 암컷자손에까지 미칠 수 있는 영향)이 30mg/kg/day에서 보여집니다. 다른 모체독성이 30mg/kg/day에서 관찰되기도 하지만 이러한 발생상의 영향이 모체독성의 기인한 것이라는 증거는 없습니다.

임신상태의 토끼에서 10, 30 및 100 mg/kg/day(AUC 기준으로 MRHD의 2, 3 및 11배, mg/m2 기준으로 6, 19, 65배 용량)으로 기관형성기에 경구투여 하였습니다. 100 mg/kg/day 투여 대상에서 모체의 사료섭취량이 감소하고, 유산률이 증가하였습니다. 태자 사망률 증가(100 mg/kg/day), 태자 체중 감소(30, 100 mg/kg/day)와 비정상적인 골격근(흉골·늑골의 접합, 30, 100mg/kg/day), 약간의 골격근변종(100 mg/kg/day)이 있었습니다.

3, 10, 30mg/kg/day(mg/m2 기준으로 MRHD의 1, 3, 10배 용량)의 아리피프라졸을 분만 전후(임신 전 17일부터 분만 후 21일 까지) 랫드에 경구투여 했을 때 30mg/kg/day에서 경미한 모체독성과 임신기간의 연장이 관찰되었습니다. 그리고 사산의 증가, 태자 체중감소(성체가 될 때까지 지속)와 생존률 감소 등이 나타났습니다.

(생략)

9. 수유부에 대한 투여

아리피프라졸은 사람에서 수유 중에 유즙으로 분비되었습니다. 수유 중인 영아에게 아리피프라졸에 의한 중대한 이상반응의 가능성이 있으므로, 산모에게 약의 중요성을 고려하여 수유를 중지하거나 약물 복용을 중단할 것을 결정해야 합니다

(생략)

12. 과량 투여시 처치

1) 사람에서의 경험

임상시험 및 시판 후 경험에서 의도되거나 의도되지 않은 아리피프라졸의 과량투여에 대한 이상반응이 전세계에서 보고되었습니다. 이것은 아리피프라졸 단독 혹은 병용 투여시의 과량투여를 포함한 것입니다. 사망은 보고된 바 없었습니다.

최고량 복용했던 례로, 아리피프라졸을 약 1,260mg까지(최대 일일 권장용량의 42배)가 있었고, 환자는 완전히 회복되었습니다. <삭제>소아(12세 이하)에 대한 의도되거나 의도되지 않은 과량투여는 최대 195mg까지 복용한 사례가 있었고, 사망은 없었습니다. 아리피프라졸을 단독 혹은 병용으로 과량복용시 일반적으로 나타나는 이상반응(전체 과복용 사례 중 5%이상에서 보고)은 구토, 졸림, 떨림 이었습니다. 아리피프라졸의 과용량(단독 혹은 병용)시 1명 이상의 환자에서 나타난 임상적으로 중요한 징후나 증상은 산증, 공격성, 아스파르테이트아미노전이효소 증가, 심방세동, 서맥, 혼수, 착란상태, 경련, 혈중 크레아틴인산활성 효소 증가, 의식 저하, 고혈압, 저칼륨혈증, 저혈압, 기면, 의식상실, QRS 연장, QT 연장, 흡인성 폐렴, 호흡 정지, 간질중첩증, 빈맥이 있었습니다.

(생략)

13. 기타

1) 발암성, 변이원성, 수정능력 저하

(1) 발암성

ICR 마우스 및 SD(Sprague-Dawley)와 F344 랫드를 대상으로 평생동안의 발암성 시험을 실시했습니다. 2년 동안 ICR 마우스를 1, 3, 10, 및 30 mg/kg/day 용량으로, F344 랫드에는 1, 3, 및 10mg/kg/day 용량으로 아리피프라졸을 경구 투여하였습니다[mg/m2 기준으로 MRHD의 각각 0.2～5배 및 0.3～3배 용량]. 또한, SD 랫드에 2년 동안 10, 20, 40 및 60mg/kg/day(mg/m2 기준으로 MRHD 3～19배 용량)을 경구투여 하였습니다. 아리피프라졸은 수컷 마우스나 랫드에게 암을 유발하지 않았습니다. (생략) 암컷 랫드에 10mg/kg/day (AUC를 기준으로 MRHD의 0.1배, mg/m2 기준으로 MRHD의 3배 용량) 경구투여시, 유선 섬유선종 발생이 증가했습니다.

(생략)그러나 암컷 랫드에서의 4주, 13주간의 섭식 투여(Dietary study)에서 유선암과 연관 가능성이 있는 농도에서 혈장 프로락틴은 증가하지 않았습니다. (생략)

(2) 변이원성

박테리아를 이용한 복귀돌연변이 시험, 박테리아를 이용한 DNA수복 시험, 마우스 림포마 세포를 이용한 유전자돌연변이 시험 및 Chinese hamster lung(CHL) 세포를 이용한 염색체이상 시험, 마우스를 이용한 체내 소핵시험 및 랫드를 이용한 DNA합성 시험을 통해 이 약의 변이원성에 관한 시험이 실시되었습니다. (생략)

(3) 수정능력 저하

암컷 랫드에서, 아리피프라졸을 2, 6, 20 mg/kg/day(mg/m2 기준으로 MRHD의 0.6, 2, 6배 용량)을 교배 2주전부터 임신 후 7일까지 투여하였습니다. (생략)

2) 동물 독성

알비노 랫드를 대상으로 아리피프라졸 60 mg/kg/day을 26주간 투여한 반복투여 독성시험과 40, 60 mg/kg/day(mg/m2 기준으로 MRHD의 13, 19배, AUC를 기준으로 MRHD의 7, 14배 용량)을 2년간 투여한 발암성시험에서 망막변성이 나타났습니다. (생략)