쿠에티아핀 단일제(필름코팅정)

허가사항 변경대비표

구분

기 허가사항

변경사항

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제

(생략)

2) 고혈당 및 당뇨병: 이 약을 포함하는 비정형 항정신병약물을 투여한 환자의 부 경우에서 케토산증이나 과삼투성 혼수나 사망과 관련된 심한 고혈당이 보고되었다. 정신분열증 환자에서 당뇨 위험 증가의 가능성이 있고 일반 인구군에서 당뇨가 증가하고 있으므로 비정형 항정신병약물과 비정상적인 혈당과의 관계를 평가하는 것은 복잡하다.

3) ~ 5) (생략)

6) 중증 호중구감소증 :이 약 투여 임상시험에서 중증 중구감소증(<0.5x109/L)이 흔하지 않게 보고되었다. 중증 호중구감소증의 대부분은 투여 시작 2개월 안에 발생하였다. 용량 관계는 명백하지 않았다. 호중구감소증에 대한 가능한 위험 인자로는 낮은 백혈구 수치의 기존재와 약물 유도성의 호중구 감소증 병력을 들 수 있다. 호중구 수가 1.0x109/L미만인 환자에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이러한 환자들은 감염 증상 및 징후를 관찰하고 호중구 수가 1.5x109/L를 초과할 때까지 호중구 수를 추적한다.

7) ~ 9) (생략)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제:

(생략)

2) 고혈당 및 당뇨병: 이 약을 포함하는 비정형 항정신병약물을 투여한 환자의 부 경우에서 케토산증이나 과삼투성 혼수나 사망과 관련된 심한 고혈당이 보고되었다. 정신분열병 환자에서 당뇨 위험 증가의 가능성이 있고 일반 인구군에서 당뇨가 증가하고 있으므로 비정형 항정신병약물과 비정상적인 혈당과의 관계를 평가하는 것은 복잡하다.

3) ~ 5) (생략)

6) 중증 호중구감소증 및 무과립구증: 이 약 투여 위약 대조 단독요법 임상시험에서 중증 호중구감소증(<0.5x109/L)이 흔하지 않게 보고되었다. 시판 후 경험에서 치명적인 무과립구증 사례(사망례 포함)가 일부 보고되었다. 중증 호중구감소증의 대부분은 투여 시작 2개월 안에 발생하였다. 용량 관계는 명백하지 않았다. 호중구감소증에 대한 가능한 위험 인자로는 낮은 백혈구 수치의 기존재와 약물 유도성의 호중구 감소증 병력을 들 수 있다. 그러나 기존에 위험 인자가 없던 일부 환자에서도 발생하였다. 호중구 수가 1.0x109/L미만인 환자에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이러한 환자들은 감염 증상 및 징후를 관찰하고 호중구 수가 1.5x109/L를 초과할 때까지 호중구 수를 추적한다.

감염이나 발열을 보이는 환자는, 특히 명백한 선행 요인이 없는 경우에 호중구감소증을 고려하여야 하고 임상적으로 적절하게 관리하여야 한다.

7) ~ 9) (생략)

10) 중증피부유해반응(Severe Cutaneous Adverse reaction, SCAR): 쿠에티아핀의 시판 후 경험에서 보고된 스티븐스-존슨증후군(SJS), 독성표피괴사용해(TEN), 호산구증 및 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)을 포함한 중증피부유해반응(SCAR)은 잠재적으로 생명을 위협하는 약물이상반응이다. 중증피부유해반응은 일반적으로 다음 증상의 조합으로 나타난다: 광범위한 피부 발진 또는 박리성 피부염, 발열, 림프절병증 및 호산구증가증. 중증 피부 부작용이 발생하는 경우 이 약의 복용을 중단하는 것이 권장된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자(이 약은 간에서 주로 대사되므로 소실율 감소에 따라 혈중 농도가 증가할 수 있다. 저용량으로 시작하여야 하며, 환자의 상태를 모니터링하면서 점차적으로 증량한다.)

2) 심혈관계 질환, 뇌혈관계 질환 혹은 저혈압이거나 저혈압의 위험이 있는 환자(초기 투여기간 동안 일시적인 저혈압이 나타날 수 있다.)

3) 간질이나 유사 질환 병력을 포함하는 경련성 질환 환자

4) 고령자

5) 자살 시도 또는 자살 관념화 환자

6) ADHD(주의력결핍과잉행동장애) 환자의 치료 목적으로 이 약이 사용되지 않도록 주의해야 한다.

7) 당뇨병 가족력, 고혈당 혹은 비만 등의 당뇨병의 위험인자가 있는 환자

8) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자(이 약은 간에서 주로 대사되므로 소실율 감소에 따라 혈중 농도가 증가할 수 있다. 저용량으로 시작하여야 하며, 환자의 상태를 모니터링하면서 점차적으로 증량한다.)

2) 심혈관계 질환, 뇌혈관계 질환 혹은 저혈압이거나 저혈압의 위험이 있는 환자(초기 투여기간 동안 일시적인 저혈압이 나타날 수 있다.)

3) 간질이나 유사 질환 병력을 포함하는 경련성 질환 환자

4) 고령자

5) 자살 시도 또는 자살 관념화 환자

<삭제>

6) 당뇨병 가족력, 고혈당 혹은 비만 등의 당뇨병의 위험인자가 있는 환자

7) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸림, 어지러움, 구강건조, 경미한 무력증, 변비, 빈맥, 기립저혈압, 소화불량이다.

2) 다른 항정신병약과 마찬가지로 체중증가, 실신, 신경이완제악성증후군,
백혈구감소증, 호중구감소증, 말초부종이 이 약 투여와 관련 있었다.

Council for International Organizations of Medical Sciences(CIOMS III Working Group ; 1995)의 추천 양식에 따른 이상반응의 빈도는 다음과 같다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(≥1%～<10%),
때때로(≥0.1%～<1%), 드물게(0.01%～<0.1%), 매우 드물게(<0.01%)로 구분하였다.

기관계	빈도	이상반응
신경계	매우 자주	어지러움a, e, q, 졸림b, q
	자주	실신a, e, q, 추체외로증상a, p, 구음장애
	때때로	발작a, 불안정다리증후군, 지연성운동이상증
정신계	자주	악몽
소화기계	매우 자주	구강건조
	자주	변비, 소화불량
	때때로	삼킴곤란i
호흡기계	자주	비염
심혈관계	자주	빈맥a, e
혈관계	자주	기립성저혈압a, e, q
혈액 및 림프계	자주	백혈구감소증
	때때로	호산구증가증
면역계	때때로	과민반응
	매우 드물게	아나필락시스 반응f
생식기계	드물게	지속발기증(음경강직증), 유즙분비증
대사 및 영양	자주	식욕 증진
전신 및 투여부위	매우 자주	금단증상a, j
	자주	경미한 무력증, 말초 부종, 과민성
	드물게	항정신병약물악성증후군a, 혈중 크리아틴 인산 효소 증가m
임상 수치	매우 자주	혈청 트리글리세리드 증가k, 총콜레스테롤 증가(주로 LDL 콜레스테롤)l, HDL 콜레스테롤 감소r, 체중 증가c
	자주	혈청 간 효소(ALT, AST) 증가d, 호중구 수 감소g, 고혈당 수준으로의 혈당 증가h, 혈청 프로락틴 증가o
	때때로	γ-GT 증가d, 혈소판 감소n

a. 일반적 주의 항 참고

b. 초기 투여 2 주간 졸림 증상이 있을 수 있으나 투약을 지속함에 따라 완화된다.

c. 기저치로부터 7% 이상의 체중증가 자료에 근거함. 성인 투여 시 초기에 주로 증가된다.

d. 무증상의 혈청 트란스아미나제(AST, ALT) 혹은 γ-GT의 상승이 이 약 투여 몇몇 환자에서 관찰되었으며 이러한 상승은 이 약을 계속 투여할 경우 일반적으로 가역적이었다.

e. α1아드레날린차단작용이 있는 다른 항정신병약과 같이 이 약은 기립성 저혈압(어지러움과 연관된), 빈맥 그리고 몇몇 환자에서는 실신을 유발할 수 있다. 이들은 특히 초기 용량 증량 시에 발생한다.

f. 아나필라시스 반응은 시판 후 보고에 근거한다.

g. 호중구 기저값이 1.5x109/L 이상인 환자 대상의 위약 대조 단독요법 임상시험에서, 적어도 한 번 1.5x109/L 미만으로 감소한 경우는 이 약 투여 환자에서 1.72%, 위약 투여 환자에서 0.73%였다.

치료 발현성으로 호중구가 1.0x109/L 미만으로 된 환자에게 투여를 중단하도록 하는 프로토콜 개정 이전에 수행된 임상시험에서, 호중구 수가 적어도 한 번 0.5x109/L 미만으로 감소된 환자는 이 약 투여군에서 0.21%, 위약군에서 0%였고 호중구 수가 0.5x109/L 이상이면서 1.0x109/L 미만인 환자는 이 약 투여군에서 0.75%, 위약군에서 0.11%였다.

h. ~ r. (생략)

3) 이 약 투여가 갑상선 호르몬 농도 특히 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도를 용량 의존적으로 경미하게 감소시키는 것과 연관이 있었다. 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도 감소는 쿠에티아핀 투여 초기 2～4주내에 최대치였고 장기간 투여 시 더 이상의 감소는 없었다. TSH 농도에 임상적으로 유의한 변화의 증거는 없었다. 거의 모든 경우에 투여기간과 상관없이, 쿠에티아핀 투여중지는 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도에 가역적 영향과 연관이 있다. 단지 고용량에서만 총 T3 농도 및 가역적 T3 농도가 매우 적게 감소하였다. TBG의 수준은 변화하지 않았으며 일반적으로 TSH의 반비례적 증가는 나타나지 않았다. 이는 이 약이 임상적으로 유의한 갑상선기능저하유발을 일으키지 않음을 암시하였다.

4) 이 약의 투여기간동안 고혈당 및 기존 당뇨의 악화가 매우 드물게 보고되었다.

5) 다른 항정신병약제와 같이 이 약은 주로 투여 초기에 체중증가와 관련이 있을 수 있다.

6) 다른 항정신병약제와 같이 이 약은 QT 간격 연장을 야기할 수 있으나 임상시험에서는 QT 간격의 지속적 증가와 연관이 없었다.

7) 위약대조 2상 및 3상 임상시험에서 위약과 같거나 낮은 비율로 발생한 이상반응은 다음과 같다. : 통증, 감염, 적대감, 우발적 손상, 저혈압, 구역, 구토, 격앙, 불면증, 신경증, 장시간의 정좌불능, 고긴장, 진전, 우울, 착감각증, 인두염, 약시

8) 경련이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우 적절한 치료를 행해야 한다. 필요시 이 약의 투여중단을 고려하여야 한다.

9) 급성의 금단현상이 보고되었다.

10) 정신분열병 및 양극성 관련 조증의 위약 대조 시험에서 추체외로증상의 발생률은 위약과 다르지 않았다(정신분열병 : 이 약 10.9%, 위약 11.3% ; 양극성 관련 조증 : 이 약 15.7%, 위약 15.2%). 두 개의 단기간 양극성 관련 우울증 시험에서 추체외로증상의 발생률은 이 약 11.8%, 위약이 5.5%였다. 이러한 시험들에서 개별 이상반응(예를 들면, 정좌불능, 추체외로장애, 진전, 운동이상증, 근긴장이상, 안절부절, 비자발성 근수축, 정신운동성 활동항진, 근육 경직)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 어떤 치료군에서도 4%를 초과하지 않았다.

11) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18∼24세)에서의 자살 성향의 증가

12) 마비성 장폐색 : 장관마비(식욕부진, 구역·구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장 내용물 정체 등의 증상)을 초래하여 마비성 장폐색으로 이행되는 경우가 있으므로 장관 마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

13) 횡문근융해증 : 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부증 발증에 주의한다.

14) 이 약의 투여로 나타날 수 있는 기타 이상반응은 다음과 같다.

(생략)

15) ~ 16) (생략)

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸림, 어지러움, 구강건조, 금단증상, 중성지방의 수치 증가, 총 콜레스테롤의 증가(LDL콜레스테롤의 우세한 증가), HDL 콜레스테롤의 감소, 체중증가, 헤모글로빈의 감소, 추체외로 증상이다.

2) 다른 항정신병약과 마찬가지로 체중증가, 실신, 신경이완제악성증후군, 백혈구감소증, 호중구감소증, 말초부종이 이 약 투여와 관련 있었다.

Council for International Organizations of Medical Sciences(CIOMS III Working Group; 1995)의 추천 양식에 따른 이상반응의 빈도는 다음과 같다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(≥1%~<10%), 때때로(≥0.1%~<1%), 드물게(≥0.01%~<0.1%), 매우 드물게(<0.01%), 빈도불명으로 구분하였다.

기관계	빈도	이상반응
신경계	매우 자주	어지러움a, e, q, 졸림b, q, 두통, 추체외로증상a, p,
	자주	구음장애
	때때로	발작a, 하지불안증후군(RLS), 지연성운동이상증a, 실신a, e, q
정신계	자주	악몽
	드물게	몽유병과 관련된 증상
소화기계	매우 자주	구강건조
	자주	변비a, 소화불량, 구토v
	때때로	삼킴곤란a, i
	드물게	장폐쇄/장폐색(intestinal obstruction/ilues)a
호흡기계	자주	호흡곤란t
	때때로	비염
심혈관계	자주	빈맥a, e 심계항진t
	때때로	서맥y
	빈도불명	심근병증, 심근염
혈관계	자주	기립성저혈압a, e, q, 고혈압
혈액 및 림프계	자주	백혈구감소증a, x
면역계	때때로	과민반응
	매우 드물게	아나필락시스 반응f
눈	자주	시야 흐림
근골격 및 결합조직계	자주	등의 통증, 근육통
	매우 드물게	횡문근융해증
생식기계	드물게	지속발기증(음경강직증), 유즙분비증
대사 및 영양	자주	식욕 증진
전신 및 투여부위	매우 자주	금단증상a, j
	자주	경미한 무력증, 말초 부종, 흉통, 과민성, 발열a
	드물게	신경이완제악성증후군a, 저체온증a
	빈도 불명	신생아 금단증상 aa
임상 수치	매우 자주	혈청 트리글리세리드 증가k, a, 총콜레스테롤 증가(주로 LDL 콜레스테롤)l, a, HDL 콜레스테롤 감소r, a, 체중 증가a, c 헤모글로빈 감소s
	자주	혈청 간효소(ALT) 증가d, γ-GT 증가d, 호중구수 감소a, g , 호산구 수 증가w, 고혈당 수준으로의 혈당 증가a, h, 혈청 프로락틴 증가a, o 총 T4 감소u, 비결합형 T4 감소u, 총T3 감소u, TSH 증가u
	때때로	AST 증가d, 혈소판 감소n, 비결합형 T3 감소u
	드물게	혈중 크리아틴 인산 효소 증가m, 무과립구증a, z
간 담도 장애	드물게	간염(황달과 함께 혹은 황달 없이)
신장 및 비뇨기계장애	때때로	요저류
피부/피하 조직 장애	빈도불명	호산구증 및 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS), 피부 혈관염

a. ‘1. 경고’ 및/또는 ‘5. 일반적 주의’ 항 참고

b. 초기 투여 2 주간 졸림 증상이 있을 수 있으나 투약을 지속함에 따라 완화된다.

c. 기저치로부터 7% 이상의 체중증가 자료에 근거함. 성인 투여 시 초기에 주로 증가된다.

d. 무증상의 혈청 트란스아미나제(AST, ALT) 혹은 γ-GT의 상승(≥ 정상 수치의 3배 ULN)이 이 약 투여 몇몇 환자에서 관찰되었으며 이러한 상승은 이 약을 계속 투여할 경우 일반적으로 가역적이었다.

e. α1 아드레날린차단작용이 있는 다른 항정신병약과 같이 이 약은 기립성 저혈압(어지러움과 연관된), 빈맥 그리고 몇몇 환자에서는 실신을 유발할 수 있다. 이들은 특히 초기 용량 증량 시에 발생한다.

f. 아나필라시스 반응은 시판 후 보고에 근거한다.

g. 호중구 기저값이 1.5x109/L이상인 환자 대상의 단기 위약  대조 단독요법 임상시험에서, 적어도 한 번 1.5x109/L미만으로 감소한 경우는 이 약 투여 환자에서 1.9% 위약 투여 환자에서 1.5%였다. 호중구 수가 0.5x109/L이상이면서 1.0x109/L미만인 환자는 이 약 투여군에서 0.2%, 위약군에서 0.2%였다. 치료 발현성으로 호중구가 1.0x109/L미만으로 된 환자에게 투여를 중단하도록 하는 프로토콜 개정 이전에 수행된 임상시험에서, 호중구 수가 적어도 한 번 0.5x109/L미만으로 감소된 환자는 이 약 투여군에서 0.21%, 위약군에서 0%였다.

h. ~ r. (생략)

s. 공개라벨연장기간을 포함한 모든 임상시험에서 헤모글로빈 수치가 적어도 한번 남성은 13 g/dL 이하, 여성은 12 g/dL 이하로 감소한 경우는 쿠에티아핀 투여 환자의 11%이었음. 단기간의 위약 대조 시험에서 적어도 한번 헤모글로빈 수치가 남성 13 g/dL 이하, 여성 12 g/dL 이하로 감소한 경우는 위약 투여군 환자의 6.2% 및 쿠에티아핀 투여군 환자의 8.3%이었음

t. 이러한 보고는 종종 빈맥, 현기증, 기립성 저혈압, 및/또는 기저 심장/호흡기 질환의 상황에서 이루어졌다.

u. 베이스라인 이후 어느 시점이든 정상 베이스라인에서 잠재적으로 임상적으로 중요한 수치로의 변화에 근거, 어느 시점에서도 전체 T4, 유리T4, 전체 T3,  유리 T3 변화는 <0.8x LLN(pmol/L)으로 규정되고 TSH변화는 >5mlU/L로 규정된다.

v. 전체 성인에서 발생한 구토 비율은 3.78% 이며, 고령환자에서의 구토 비율은 6.4%이다. 고령환자 (연령≥65세) 에서 구토 비율이 증가하였다.

w. 베이스라인 이후 어느 시점이든 정상 베이스라인에서 잠재적으로 임상적으로 중요한 수치로의 변화에 근거. 호산구 변화는 어느 시점이든 ≥1x109cells/L로 규정된다.

x. 베이스라인 이후 어느 시점이든 정상 베이스라인에서 잠재적으로 임상적으로 중요한 수치로의 변화에 근거. 백혈구의 변화는 어느 시점이든 ≤3x109cells/L로 규정된다

y. 치료를 시작한 시점 또는 가까운 시점에 발생할 수 있으며 저혈압 및/또는 실신과 관련이 있을 수 있다. 서맥 및 관련 사건의 이상반응 보고서에 근거한 빈도.

z. 감염을 동반한 중증 호중구 감소증 (<0.5x109/L)을 보인 환자의 빈도에 근거함.

aa ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조.

3) 이 약 투여가 갑상선 호르몬 농도 특히 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도를 용량 의존적으로 경미하게 감소시키는 것과 연관이 있었다. 단기 위약-대조 임상시험에서, 갑상선 호르몬 수준의 잠재적으로 임상적으로 유의할 만한 변화는 다음과 같았다: 총 T4: 쿠에티아핀의 경우 3.4 % 대 위약의 경우 0.6 %; 비결합형 T4:  쿠에티아핀의 경우 0.7 % 대 위약의 경우 0.1 %; 총 T3: 쿠에티아핀의 경우 0.54 % 대 위약의 경우 0.0 % 그리고 비결합형 T3: 쿠에티아핀의 경우 0.2 % 대 위약의 경우 0.0 %. TSH의 변화는 쿠에티아핀의 경우 3.2 % 대 위약의 경우 2.7 %였다. 단기 위약-대조 단일요법 시험에서, T3 및 TSH의 잠재적으로 임상적으로 유의할 만한 변화는 쿠에티아핀과 위약 양자에 대해 0.0 %였고, T4 및 TSH 변화는 쿠에티아핀의 경우 0.1 % 대 위약의 경우 0.0 %였다. 갑상선 호르몬수준의 이러한 변화는 대체로 임상적으로 증상을 보이는 갑상선 저하증과 관련이 없다. 총 및 비결합형 T 4 감소는 쿠에티아핀 치료의 첫 6 주 이내에 최대였고, 장기 치료 기간 동안 더 이상의 감소를 보이지 않았다. 거의 모든 사례에서, 쿠에티아핀 치료 중단은 치료 기간에 관계 없이, 총 및 비결합형 T4에 대한 효과의 역전과 관련되어 있었다. TBG(tyroxine-binding globulin)가 측정된 8 명의 환자에서, TBG 수준은 변화되지 않았다.

4) 이 약의 투여기간동안 고혈당 및 기존 당뇨의 악화가 보고되었다.

5) 위약대조 2상 및 3상 임상시험에서 위약과 같거나 낮은 비율로 발생한 이상반응은 다음과 같다. : 통증, 감염, 적대감, 우발적 손상, 저혈압, 구역, 구토, 격앙, 불면증, 신경증, 장시간의 정좌불능, 고긴장, 진전, 우울, 착감각증, 인두염, 약시.

6) 경련이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우 적절한 처치를 한다. 필요시 이 약의 투여중단을 고려하여야 한다.

7) 추체외로증상 : 정신분열병과 양극성 조증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 위약과 유사하였다(정신분열병에 대한 임상시험: 쿠에티아핀에서 7.8%, 위약에서 8.0%; 양극성 조증에 대한 임상시험: 쿠에티아핀에서 11.2%, 위약에서 11.4%).

양극성 우울증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쿠에티아핀군에서 8.9%, 위약에서 3.8%였으며, 개개 이상반응(예: 정좌불능, 추체외로질환, 전진, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직, 정신운동과다활동, 불수의 근수축)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 4%를 초과하지 않았다.

정신분열병, 양극성장애, 주요우울장애 및 범불안장애에 대한 장기간의 임상시험에서 투여 이후 발생한 추체외로 증상의 발생률을 노출로 보정 시 쿠에티아핀과 위약에서 발생률이 유사하였다.

8) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18~24세)에서의 자살성향의 증가

9) 마비성 장폐색: 장관마비(식욕부진, 구역·구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장 내용물 정체 등의 증상)을 초래하여 마비성 장폐색으로 이행되는 경우가 있으므로 장관 마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

10) 횡문근융해증: 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부증 발증에 주의한다.

11) 이 약의 투여로 나타날 수 있는 기타 이상반응은 다음과 같다.

(생략)

12) ~ 13) (생략)

5. 일반적 주의

1) 심혈관계 질환 : (생략)

2) QT 연장: 임상시험에서 쿠에티아핀은 QT 간격의 지속적인 증가와 연관이 없었다. 그러나 과량 투여 시 QT연장이 관찰되었다. 다른 항정신병제와 같이 심혈관 질환 혹은 QT 연장의 가족력을 가진 환자에게 투여 시 주의를 기울여야 한다. 또한 QT 간격을 연장시킨다고 알려진 약제 혹은 신경이완제와의 병용 투여, 선천척으로 긴 QT 간격을 가진 환자, 울혈성 심부전, 심장비대, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 등을 가진 환자에게 투여 시 주의하여야 한다.

3) ~ 6) (생략)

7) 삼킴곤란: (생략)

8) 자살

(1) 자살 시도의 가능성은 양극성 질환과 정신분열증에서 고유하므로 치료 시 고위험 환자의 면밀한 관찰이 수반되어야 한다. 과용량의 위험을 줄이기 위해서 환자 관리와 일관성 있는 최소의 양을 처방하여야 한다.

(2)~(9) 생략

9) 동반 질환이 있는 환자에서의 사용: (생략)

10) 급성 금단현상: 항정신병약을 갑자기 중단한 후에 구역, 구토, 불면을 포함하는 급성 금단현상이 매우 드물게 나타났다. 또한 정신병 증상의 재발이 나타날 수 있으며 응급의 비자발적 운동 질환(정좌불능, 이소증, 운동이상증)이 보고되었다. 따라서 이 약의 투여를 중단하는 경우 최소한 1～2주에 걸쳐 점진적으로 용량을 감량하여야 한다.

11) 지질: 쿠에티아핀의 임상시험에서 트리글리세라이드 및 콜레스테롤의 증가가 관찰되었다. 지질 수치 증가는 임상적으로 적절히 관리되어야 한다.

12) 대사성 위험 : 임상시험에서 관찰된 체중, 혈당, 지질수치의 변화로 보았을 때 대사성 위험의 악화가능성이 있으므로 임상적으로 적절히 관리해야 한다.

13) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇 달 간 총 혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수 <1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링 한다.

14) 이 약은 주로 중추신경계에 작용하여 졸음, 주의력 감소, 각성, 반사운동 등을 유발할 수 있으므로 환자는 오토바이를 포함하여 운전이나 위험한 기계작동에 관해 주의를 하여야 한다.

5. 일반적 주의

1) 심혈관계 질환: (생략)

2) QT 연장: 임상시험에서 쿠에티아핀은 QT 간격의 지속적인 증가와 연관이 없었다. 그러나 과량 투여 시 QT연장이 관찰되었다. 다른 항정신병제와 같이 심혈관 질환 혹은 QT 연장의 가족력을 가진 환자에게 투여 시 주의를 기울여야 한다. 또한 QT 간격을 연장시킨다고 알려진 약제 혹은 신경이완제와의 병용 투여, 고령환자, 선천적QT 연장 증후군 환자, 울혈성 심부전, 심장비대, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 등을 가진 환자에게 투여 시 주의하여야 한다.

3) ~ 6) (생략)

7) 췌장염: 임상시험 및 시판 후 경험에서 췌장염이 보고되었다. 시판 후 보고중 모든 췌장염 사례가 위험인자를 가진 것은 아니었으나, 다수의 환자는 증가된 중성지방 (‘5. 일반적주의 13) 지질’ 항 참조), 담석 및 음주와 같이 췌장염과 관련된 것으로 알려진 위험인자들을 가지고 있었다.

8) 삼킴곤란: (생략)

9) 변비 및 장 폐쇄: 변비는 장 폐쇄의 위험 인자에 해당한다. 쿠에티아핀에서 변비와 장 폐쇄/장폐색(intestinal obstruction/ileus)가 보고되었다 (4.이상반응항 참조). 장 운동성을 감소시키는 다양한 병용 약물을 투여받고 있는 환자(변비 증상을 보고하지 않을 수 있음) 등 장폐쇄에 대한 고위험군 환자에서 치명적인 사례(사망례 포함)가 보고되었다. 장폐쇄/장폐색이 있는 환자는 면밀한 모니터링과 응급간호로 관리하여야 한다.

10) 자살

① 자살 시도의 가능성은 양극성 장애와 정신분열병에서 고유하므로 치료시 고위험 환자의 면밀한 관찰이 수반되어야 한다. 과용량의 위험을 줄이기 위해서 환자 관리와 일관성 있는 최소의 양을 처방하여야 한다.

②~⑨ 생략

11) 동반 질환이 있는 환자에서의 사용: (생략)

12) 수면 무호흡 증후군

수면 무호흡 증후군이 이 약을 투여중인 환자에서 보고되었으나, 쿠에티아핀에 대한 인과관계는 확립되지 않았다. 수면 무호흡 병력이 있거나 위험인자를 가지고 있는 환자(예, 과체중/비만 또는 남성), 그리고 중추 신경계 (CNS) 억제제를 병용 투여 받는 환자에서, 이 약은 주의 하여야 한다.

13) 급성 금단현상: 항정신병약을 갑자기 중단한 후에 구역, 구토, 불면을 포함하는 급성 금단현상이 나타났다. 또한 정신병 증상의 재발이 나타날 수 있으며 응급의 비자발적 운동 질환(정좌불능, 이소증, 운동이상증)이 보고되었다. 따라서 이 약의 투여를 중단하는 경우 최소한 1~2주에 걸쳐 점진적으로 용량을 감량하여야 한다.

14) 지질: 쿠에티아핀의 임상시험에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 증가가 관찰되었다. 지질 수치 증가는 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다.

15) 기립성저혈압: 쿠에티아핀은 알파 아드레날린차단제로서의 특징으로 인하여 어지러움, 빈맥 등을 동반한 기립성을 저혈압을 유발할 수 있으며 몇몇의 환자에게서 초기 용량 적응기간 중 실신을 유발할 수 있다. 실신은 때때로 보고된다(4. 이상반응 참조). 기립저혈압, 어지러움, 실신으로 인하여 갑자기 쓰러지게 될 수 있다. 목표용량으로 조절 중 저혈압이 발생될 경우 이전의 용량조절 스케줄에서 사용하였던 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.

16) 대사성 위험: 임상시험에서 관찰된 체중, 혈당, 지질수치의 변화로 보았을 때 대사성 위험의 악화가능성이 있으므로 임상적으로 적절히 관리해야 한다.

17) 심근병증 및 심근염: 임상시험 및 시판 후 경험에서 심근병증 및 심근염이 보고되었으며, 심근병증이나 심근염이 의심되는 환자의 경우 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

18) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증: 임상시험 및/또는 시판 후 경험에 의하면 항정신병약물과 관련하여 일시적으로 백혈구감소증/호중구감소증 및 무과립구증의 사례가 보고된 바 있다. 백혈구감소증/호중구감소증의 위험인자로 임상적으로 유의한 기존의 백혈구수 감소 및 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 포함된다. 임상적으로 유의한 백혈구수 감소 또는 약물에 의한 백혈구감소증/호중구감소증 병력이 있는 환자의 경우 치료 초기 몇 달 간 총 혈구수를 모니터링하고 다른 의심되는 요인 없이 백혈구수가 임상적으로 유의하게 감소되는 징후가 처음 관찰되면 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 임상적으로 유의한 호중구감소증 환자의 경우 열이나 감염 증상 또는 징후가 나타나는 지를 주의 깊게 모니터링 하고 해당 증상 또는 징후가 나타나면 즉시 치료한다. 중증의 호중구감소증 환자(절대호중구수<1000/㎣)의 경우 이 약을 중지해야 하고 회복될 때까지 백혈구수를 모니터링 한다.

19) 항콜린성 (무스카린성) 효과: 쿠에티아핀의 활성 대사체인 노르쿠에티아핀은 일부 무스카린성 수용체 아형에 대해 중등도 내지 강력한 친화성을 보인다. 이는 쿠에티아핀이 권장 용량으로 투여될 때, 항콜린성 효과를 보이는 다른 약물이 병용투여 되었을 때 그리고 쿠에티아핀 과량투여 상황에서의 항콜린성 효과에 기인한 약물이상반응에 기여한다. 쿠에티아핀은 항콜린성 효과를 보이는 약물을 투여 받는 환자에서 주의하여 사용한다. 쿠에티아핀은 현재 요저류 진단을 받았거나 병력이 있는 환자, 임상적으로 유의할 만한 전립선 비대, 장 폐쇄 또는 관련 상태를 보이는 환자, 안압이 증가되었거나 협우각 녹내장이 있는 환자에서 주의하여 사용하여야 한다.

20) 오용 및 남용: 오용 및 남용 사례는 보고되었다. 이 약 처방 시 알코올 또는 약물남용 병력에 대하여 주의 깊게 평가하여야 하고, 오용 또는 남용의 징후(예, 내성발현, 용량증가, 약물추구행동)에 대하여 면밀히 관찰하여야 한다.

21) 이 약은 주로 중추신경계에 작용하여 졸음, 주의력 감소, 각성, 반사운동 등을 유발할 수 있으므로 환자는 오토바이를 포함하여 운전이나 위험한 기계작동에 관해 주의를 하여야 한다.

6. 상호작용

1) ~ 2) (생략)

3) ~ 7) (생략)

8) 쿠에티아핀(복용량 25mg)의 약물동태를 평가하기 위해 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 케토코나졸과의 병용투여 시 쿠에티아핀의 84%의 경구 소실률 감소, 평균 Cmax와 AUC가 각각 335%, 622% 증가를 야기하였다. 쿠에티아핀의 반감기는 2.6시간에서 6.8시간으로 증가하였다. 임상적용 시 유사한 정도의 상호작용 가능성을 고려하였을 때, 쿠에티아핀과 아졸계 항진균제, 마크로라이드 항생제(예: 에리트로마이신, 클라리트로마이신), 단백분해효소 억제제(예: HIV-프로테아제 억제제), 네파조돈과 같은 강력한 CYP3A4 억제제와 병용하지 않는다. 또한 쿠에티아핀 치료 시 자몽주스 섭취는 권고되지 않는다.

9) 로라제팜(2mg 단회투여)을 쿠에티아핀(250mg 1일 3회 투여)과 병용투여 시 로라제팜의 평균 소실률이 20% 감소하였다.

10) ~ 11) (생략)

6. 상호작용

1) ~ 2) (생략)

3) 쿠에티아핀의 활성 대사체인 노르쿠에티아핀은 일부 무스카린성 수용체 아형에 대해 중등도 내지 강력한 친화성을 보인다. 항콜린성 (무스카린성) 효과를 보이는 다른 약물을 투여 중인 환자 치료 시 주의해야 한다 (‘5.일반적 주의’항 참조).

4) ~ 8) (생략)

9) 쿠에티아핀(복용량 25mg)의 약물동태를 평가하기 위해 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 케토코나졸과의 병용투여 시 쿠에티아핀의 84%의 경구 소실률 감소, 평균 Cmax와 AUC가 각각, 235%, 522% 증가를 야기하였다. 쿠에티아핀의 반감기는 2.6시간에서 6.8시간으로 증가하였다. 임상적용 시 유사한 정도의 상호작용 가능성을 고려하였을 때, 쿠에티아핀과 아졸계 항진균제, 마크로라이드 항생제(예: 에리트로마이신, 클라리트로마이신), 단백분해효소 억제제(예: HIV-프로테아제 억제제), 네파조돈과 같은 강력한 CYP3A4 억제제와 병용하지 않는다. 또한 쿠에티아핀 치료 시 자몽주스 섭취는 권고되지 않는다.

10) 로라제팜(2mg 단회투여)을 쿠에티아핀(250mg 1일 3회 투여)과 병용투여 시 로라제팜의 평균 소실률이 20% 감소하였다.

11) ~ 12) (생략)

13) 전해질 불균형 및 QT간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물과 병용투여 시 주의해야 한다.

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 적절한 시험자료는 없다. 이 약이 임부에게 투여 시 태아에게 해로운 결과를 끼칠지 또는 생식능력에 영향을 미칠지에 대해 알려진 바 없다.

2) ~ 3) (생략)

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 적절한 시험자료는 없다. 이 약이 임부에게 투여 시 태아에게 해로운 결과를 끼칠지 또는 생식능력에 영향을 미칠지에 대해 알려진 바 없다. 쿠에티아핀을 투여 받은 일부 임부에서 이후, 신생아의 금단 증상이 보고되었다.

2) ~ 3) (생략)

10. 과량 투여 시의 처치

1) 임상시험에서 쿠에티아핀을 30 g까지 급성 과량 복용하였을 때 생존한 건이 보고되었다. 과량 복용한 대부분의 환자는 이상반응을 보고하지 않거나 보고한 이상반응으로부터 완전히 회복되었다. 쿠에르티아핀 단독 13.6 g을 과량 복용한 후에 사망한 건이 보고되었다. 시판 후 조사에서 쿠에티아핀 단독의 과량복용으로 혼수나 사망을 야기한 경우가 매우 드물게 보고되었다. 중증이 심혈관 질환 기왕력이 있는 환자는 과량 투여 효과의 위험이 증가할 수 있다. 일반적으로 보고된 증상 및 징후는 약물의 알려진 약리효과의 과도로 인한 결과, 즉 졸음, 진정, 빈맥 및 저혈압이다.

2) 쿠에티아핀의 특별한 해독제는 없다. 심각한 중독의 경우 다수의 약물이 포함되었을 경우를 고려해야 하며 환자의 기도를 유지하고 적절한 산소공급 및 호흡유지, 심혈관계 관찰을 포함한 집중적인 관리가 권장된다. 저혈압 및 순환허탈은 정맥수액(intravenous fluids) 그리고/또는 교감신경 작용제와 같은 적절한 조치로 치료되어야 한다(베타 자극제는 쿠에티아핀-유도 알파 차단으로 인한 저혈압을 악화시킬 수 있으므로 에피네프린 및 도파민을 사용해서는 안 된다.). 중증 추체외로증상의 경우, 항콜린제를 투여해야 한다. 환자가 회복될 때까지 면밀한 의학적 관찰 및 간호감독을 계속해야 한다.

10. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 임상시험에서 쿠에티아핀을 30g까지 급성 과량 복용하였을 때 생존한 건이 보고되었다. 과량 복용한 대부분의 환자는 이상반응을 보고하지 않거나 보고한 이상반응으로부터 완전히 회복되었다. 쿠에르티아핀 단독 13.6g을 과량 복용한 후에 사망한 건이 보고되었다. 시판 후 조사에서 쿠에티아핀 단독의 과량복용으로 혼수나 사망을 야기한 경우가 매우 드물게 보고되었다. 중증이 심혈관 질환 기왕력이 있는 환자는 과량 투여 효과의 위험이 증가할 수 있다. 일반적으로 보고된 증상 및 징후는 약물의 알려진 약리효과의 과도로 인한 결과, 즉 졸음, 진정, 빈맥 및 저혈압 그리고 항콜린성 효과이다.

2) 처치 : 쿠에티아핀의 특별한 해독제는 없다. 심각한 중독의 경우 다수의 약물이 포함되었을 경우를 고려해야 하며 환자의 기도를 유지하고 적절한 산소공급 및 호흡유지, 심혈관계 관찰을 포함한 집중적인 관리가 권장된다. 문헌보고에 의하면 섬망과 초조 및 명백한 항콜린성증후군이 관찰된 환자는 지속적 ECG 모니터링 하에 정맥 내 피소스티그민 (1-2 mg)을 투여 할 수 있으나, 피소스티그민이 심장전도에 대한 부정적인 효과의 잠재성을 가지고 있기 때문에 표준치료법으로는 권장되지 않는다.

쿠에티아핀 과량투여 사례에서, 불응성 저혈압은 정맥수액(intravenous fluids) 및/또는 교감신경작용제와 같은 적절한 조치로 처치되어야 한다(쿠에티아핀-유도 알파 수용체 차단 상태에서 베타 수용체가 자극되면 저혈압을 악화시킬 수 있기 때문에, 에피네프린과 및 도파민은 피해야 한다). 환자가 회복될 때까지 면밀한 의학적 관찰 및 간호감독을 계속해야 한다.

쿠에티아핀 단일제(서방정)

허가사항 변경대비표

구분

기 허가사항

변경사항

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제 : (생략)

2) 치매 노인 환자 : (생략)

3) 고혈당 및 당뇨병 : (생략)

4) 신경이완제악성증후군 : (생략)

5) 동반 질환 : (생략)

6) 추체외로증상 및 지연성운동이상증 : (생략)

7) 중증 호중구감소증 : 이 약 투여 임상시험에서 중증 호중구감소증(<0.5x109/L)이 흔하지 않게 보고되었다. 중증 호중구감소증의 대부분은 투여 시작 2개월 안에 발생하였다. 용량 관계는 명백하지 않았다. 호중구감소증에 대한 가능한 위험 인자로는, 낮은 백혈구 수치의 기존재와 약물 유도성의 호중구감소증 병력을 들 수 있다. 호중구 수가 1.0x109/L미만인 환자에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이러한 환자들은 감염 증상 및 징후를 관찰하고 호중구 수가 1.5x109/L를 초과할 때까지 호중구 수를 추적한다.

8) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가 : (생략)

9) 정맥혈전증 위험 : (생략)

1. 경고

1) 자살성향 및 항우울제: (생략)

2) 고혈당 및 당뇨병: (생략)

3) 신경이완제악성증후군: (생략)

4) 추체외로증상 및 지연성운동이상증: (생략)

5) 치매 노인 환자: (생략)

6) 중증 호중구감소증 및 무과립구증: 이 약 투여 위약 대조 단독요법 임상시험에서 중증 호중구 감소증(<0.5x109/L)이 흔하지 않게 보고되었다. 시판 후 경험에서 치명적인 무과립구증 사례(사망례포함)가 일부 보고되었다. 중증 호중구감소증의 대부분은 투여 시작 2개월 안에 발생하였다. 용량 관계는 명백하지 않았다. 호중구감소증에 대한 가능한 위험 인자로는 낮은 백혈구 수치의 기존재와 약물 유도성의 호중구감소증 병력을 들 수 있다. 그러나 기존에 위험 인자가 없던 일부 환자에서도 발생하였다. 호중구 수가 1.0x109/L미만인 환자에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이러한 환자들은 감염 증상 및 징후를 관찰하고 호중구 수가 1.5x109/L를 초과할 때까지 호중구 수를 추적한다.

감염이나 발열을 보이는 환자는, 특히 명백한 선행 요인이 없는 경우에 호중구감소증을 고려하여야 하고 임상적으로 적절하게 관리하여야 한다.

7) 뇌혈관 질환 이상반응 위험 증가: (생략)

8) 정맥혈전증 위험: (생략)

9) 동반 질환: (생략)

10) 중증피부유해반응(Severe Cutaneous Adverse reaction, SCAR): 쿠에티아핀의 시판 후 경험에서 보고된 스티븐스-존슨증후군(SJS), 독성표피괴사용해(TEN), 호산구증 및 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)을 포함한 중증피부유해반응(SCAR)은 잠재적으로 생명을 위협하는 약물이상반응이다. 중증피부유해반응은 일반적으로 다음 증상의 조합으로 나타난다: 광범위한 피부 발진 또는 박리성 피부염, 발열, 림프절병증 및 호산구증가증. 중증 피부 부작용이 발생하는 경우 이 약의 복용을 중단하는 것이 권장된다.

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸림, 어지러움, 구강건조, 경미한 무력증, 변비, 빈맥, 기립저혈압, 소화불량이다.

2) 다른 항정신병약과 마찬가지로 체중증가, 실신, 신경이완제악성증후군,
백혈구감소증, 호중구감소증, 말초부종이 이 약 투여와 관련 있었다.

Council for International Organizations of Medical Sciences(CIOMS III Working Group ; 1995)의 추천 양식에 따른 이상반응의 빈도는 다음과 같다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(≥1%～<10%), 때때로(≥0.1%～<1%), 드물게(0.01%～<0.1%), 매우 드물게(<0.01%)로 구분하였다.

기관계	빈도	이상반응
신경계	매우 자주	어지러움a, e, q, 졸림b, q, 두통
	자주	실신a, e, q, 추체외로증상a, p, 구음장애
	때때로	발작a, 하지불안증후군(RLS), 지연성운동이상증
정신계	자주	악몽
소화기계	매우 자주	구강건조
	자주	변비, 소화불량, 복통, 설사
	때때로	삼킴곤란i
호흡기계	자주	비염
심혈관계	자주	빈맥a, e
혈관계	자주	기립성저혈압a, e, q, 고혈압
혈액 및 림프계	자주	백혈구감소증
	때때로	호산구증가증
면역계	때때로	과민반응
	매우 드물게	아나필락시스 반응f
눈	자주	시야 흐림
근골격 및 결합조직계	자주	등의 통증, 근육통
생식기계	드물게	지속발기증(음경강직증), 유즙분비증
대사 및 영양	자주	식욕 증진
전신 및 투여부위	매우 자주	금단증상a, j
	자주	경미한 무력증, 말초 부종, 열, 흉통, 과민성
	드물게	신경이완제악성증후군a
임상 수치	매우 자주	혈청 트리글리세리드 증가k, 총콜레스테롤 증가(주로 LDL 콜레스테롤)l, HDL 콜레스테롤 감소r, 체중 증가c, 헤모글로빈 감소s
	자주	혈청 간 효소(ALT, AST) 증가d, 호중구 수 감소g, 고혈당 수준으로의 혈당 증가h, 혈청 프로락틴 증가o
	때때로	γ-GT 증가d, 혈소판 감소n
	드물게	혈중 크레아틴 인산 효소 증가m
간 담도 장애	매우 드물게	간부전
피부/피하 조직 장애	빈도불명	호산구증 및 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)

a. 일반적 주의 항 참고

b. 초기 투여 2 주간 졸림 증상이 있을 수 있으나 투약을 지속함에 따라 완화된다.

c. 기저치로부터 7% 이상의 체중증가 자료에 근거함. 성인 투여 시 초기에 주로 증가된다.

d. 무증상의 혈청 트란스아미나제(AST, ALT) 혹은 γ-GT의 상승이 이 약 투여 몇몇 환자에서 관찰되었으며 이러한 상승은 이 약을 계속 투여할 경우 일반적으로 가역적이었다.

e. α1아드레날린차단작용이 있는 다른 항정신병약과 같이 이 약은 기립성 저혈압(어지러움과 연관된), 빈맥 그리고 몇몇 환자에서는 실신을 유발할 수 있다. 이들은 특히 초기 용량 증량 시에 발생한다.

f. 아나필라시스 반응은 시판 후 보고에 근거한다.

g. 호중구 기저값이 1.5x109/L 이상인 환자 대상의 위약 대조 단독요법 임상시험에서, 적어도 한 번 1.5x109/L 미만으로 감소한 경우는 이 약 투여 환자에서 1.72%, 위약 투여 환자에서 0.73%였다.

치료 발현성으로 호중구가 1.0x109/L 미만으로 된 환자에게 투여를 중단하도록 하는 프로토콜 개정 이전에 수행된 임상시험에서, 호중구 수가 적어도 한 번 0.5x109/L 미만으로 감소된 환자는 이 약 투여군에서 0.21%, 위약군에서 0%였고 호중구 수가 0.5x109/L 이상이면서 1.0x109/L 미만인 환자는 이 약 투여군에서 0.75%, 위약군에서 0.11%였다.

h. ~ r. (생략)

3) 이 약 투여가 갑상선 호르몬 농도 특히 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도를 용량 의존적으로 경미하게 감소시키는 것과 연관이 있었다. 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도 감소는 쿠에티아핀 투여 초기 2～4주내에 최대치였고 장기간 투여 시 더 이상의 감소는 없었다. TSH 농도에 임상적으로 유의한 변화의 증거는 없었다. 거의 모든 경우에 투여기간과 상관없이, 쿠에티아핀 투여중지는 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도에 가역적 영향과 연관이 있다. 단지 고용량에서만 총 T3 농도 및 가역적 T3 농도가 매우 적게 감소하였다. TBG의 수준은 변화하지 않았으며 일반적으로 TSH의 반비례적 증가는 나타나지 않았다. 이는 이 약이 임상적으로 유의한 갑상선기능저하유발을 일으키지 않음을 암시하였다.

4) 이 약의 투여기간동안 고혈당 및 기존 당뇨의 악화가 매우 드물게 보고되었다.

5) 경련이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우 적절한 처치를 한다. 필요시 이 약의 투여중단을 고려하여야 한다.

6) 추체외로증상

(1) 다음의 임상시험은 서방정의 치료를 포함한다.

정신분열병에 대한 위약대조 임상시험들에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률(인과관계가 확립되지 않았음)은 서방정 300～800 mg 투여군에서 8%, 일반정에서 8% 및 위약군에서 5%였다. 이 임상시험들에서 개개 이상반응(예 : 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 3%를 초과하지 않았다. 정신분열병 환자에서 서방정의 추체외로계 증상의 발생률은 일반정의 양상과 유사하였다.

양극성 우울증에 대한 위약대조 임상시험에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률은 서방정 300 mg 투여군에서 4.4%, 위약군에서 0.7%였다. 이 임상시험에서 개개 이상반응(예 : 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 근긴장이상, 과다근긴장증)의 발생률은 각 이상반응에 대해 1.5%를 초과하지 않았다.

양극성 조증에 대한 위약대조 임상시험에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률은 서방정 400～800 mg 투여군에서 6.6%, 위약군에서 3.8%였다. 이 임상시험에서 개개 이상반응(예 : 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 근긴장이상, 불안정, 톱니바퀴경축)의 발생률은 각 이상반응에 대해 2.0%를 초과하지 않았다.

주요우울장애가 있는 고령자를 대상으로 하는 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 서방정에서 9.0%, 위약에서 2.3%였다.

범불안장애에 대한 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 서방정에서 4.9%, 위약에서 3.2%였다. 범불안장애가 있는 고령자를 대상으로 하는 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 서방정에서 5.4%, 위약에서 2.2%였다.

(2) 다음의 임상시험(단독요법 및 병용 요법)은 쿠에티아핀 일반정과 서방정의 치료를 모두 포함한다.

정신분열병과 양극성 조증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 위약과 유사하였다(정신분열병에 대한 임상시험 : 쿠에티아핀에서 7.8%, 위약에서 8.0% ; 양극성 조증에 대한 임상시험 : 쿠에티아핀에서 11.2%, 위약에서 11.4%).

양극성 우울증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쿠에티아핀군에서 8.9%, 위약에서 3.8%였으며, 개개 이상반응(예 : 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직, 정신운동과다활동, 불수의 근수축)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 4%를 초과하지 않았다.

정신분열병, 양극성장애, 주요우울장애 및 범불안장애에 대한 장기간의 임상시험에서 치료를 요하는 추체외로증상의 발생률을 노출로 보정시 쿠에티아핀과 위약에서 발생률이 유사하였다.

7) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살성향의 증가

8) 마비성 장폐색 : 장관마비(식욕부진, 구역·구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장 내용물 정체 등의 증상)을 초래하여 마비성 장폐색으로 이행되는 경우가 있으므로 장관 마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

9) 횡문근융해증 : 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 요중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부전 발증에 주의한다.

10) 혈전색전증 : 항정신병약에서 폐혈전증, 정맥혈전증 등의 혈전색전증이 보고되었으므로 관찰을 충분히 하고 숨참, 가슴통증, 사지의 통증, 부종 등이 인정되는 경우 투약을 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 보고된 이상반응은 졸림, 어지러움, 구강건조, 금단증상, 중성지방의 수치 증가, 총 콜레스테롤의 증가(LDL콜레스테롤의 우세한 증가), HDL 콜레스테롤의 감소, 체중증가, 헤모글로빈의 감소, 추체외로 증상이다.

2) 다른 항정신병약과 마찬가지로 체중증가, 실신, 신경이완제악성증후군, 백혈구감소증, 호중구감소증, 말초부종이 이 약 투여와 관련 있었다.

Council for International Organizations of Medical Sciences(CIOMS III Working Group; 1995)의 추천 양식에 따른 이상반응의 빈도는 다음과 같다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(≥1%~<10%), 때때로(≥0.1%~<1%), 드물게(≥0.01%~<0.1%), 매우 드물게(<0.01%), 빈도불명으로 구분하였다.

기관계	빈도	이상반응
신경계	매우 자주	어지러움a, e, q, 졸림b, q, 두통, 추체외로증상a, p
	자주	구음장애
	때때로	발작a, 하지불안증후군(RLS), 지연성운동이상증a, 실신a, e, q
정신계	자주	악몽
	드물게	몽유병과 관련된 증상
소화기계	매우 자주	구강건조
	자주	변비a, 소화불량, 구토v
	때때로	삼킴곤란a, i
	드물게	장폐쇄/장폐색(intestinal obstruction/ilues)a
호흡기계	자주	호흡곤란t
	때때로	비염
심혈관계	자주	빈맥a, e 심계항진t
	때때로	서맥y
	빈도불명	심근병증, 심근염
혈관계	자주	기립성저혈압a, e, q, 고혈압
혈액 및 림프계	자주	백혈구감소증a, x
면역계	때때로	과민반응
	매우 드물게	아나필락시스 반응f
눈	자주	시야 흐림
근골격 및 결합조직계	자주	등의 통증, 근육통
	매우 드물게	횡문근융해증
생식기계	드물게	지속발기증(음경강직증), 유즙분비증
대사 및 영양	자주	식욕 증진
전신 및 투여부위	매우 자주	금단증상a, j
	자주	경미한 무력증, 말초 부종, 흉통, 과민성, 발열a
	드물게	신경이완제악성증후군a, 저체온증a
	빈도 불명	신생아 금단증상 aa
임상 수치	매우 자주	혈청 트리글리세리드 증가k, a, 총콜레스테롤 증가(주로 LDL 콜레스테롤)l, a, HDL 콜레스테롤 감소r, a, 체중 증가a, c 헤모글로빈 감소s
	자주	혈청 간효소(ALT) 증가d, γ-GT 증가d, 호중구수 감소a, g, 호산구 수 증가w, 고혈당 수준으로의 혈당 증가a, h, 혈청 프로락틴 증가a, o 총 T4 감소u, 비결합형 T4 감소u, 총T3 감소u, TSH 증가u
	때때로	AST 증가d, 혈소판 감소n, 비결합형 T3 감소u
	드물게	혈중 크리아틴 인산 효소 증가m, 무과립구증a, z
간 담도 장애	드물게	간염(황달과 함께 혹은 황달 없이)
	매우 드물게	간부전
신장 및 비뇨기계장애	때때로	요저류
피부/피하 조직 장애	빈도불명	호산구증 및 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS), 피부 혈관염

a. ‘1. 경고’ 및/또는 ‘5. 일반적 주의’ 항 참고

b. 초기 투여 2 주간 졸림 증상이 있을 수 있으나 투약을 지속함에 따라 완화된다.

c. 기저치로부터 7% 이상의 체중증가 자료에 근거함. 성인 투여 시 초기에 주로 증가된다.

d. 무증상의 혈청 트란스아미나제(AST, ALT) 혹은 γ-GT의 상승(≥ 정상 수치의 3배 ULN)이 이 약 투여 몇몇 환자에서 관찰되었으며 이러한 상승은 이 약을 계속 투여할 경우 일반적으로 가역적이었다.

e. α1 아드레날린차단작용이 있는 다른 항정신병약과 같이 이 약은 기립성 저혈압(어지러움과 연관된), 빈맥 그리고 몇몇 환자에서는 실신을 유발할 수 있다. 이들은 특히 초기 용량 증량 시에 발생한다.

f. 아나필라시스 반응은 시판 후 보고에 근거한다.

g. 호중구 기저값이 1.5x109/L이상인 환자 대상의 단기 위약  대조 단독요법 임상시험에서, 적어도 한 번 1.5x109/L미만으로 감소한 경우는 이 약 투여 환자에서 1.9% 위약 투여 환자에서 1.5%였다. 호중구 수가 0.5x109/L이상이면서 1.0x109/L미만인 환자는 이 약 투여군에서 0.2%, 위약군에서 0.2%였다. 치료 발현성으로 호중구가 1.0x109/L미만으로 된 환자에게 투여를 중단하도록 하는 프로토콜 개정 이전에 수행된 임상시험에서, 호중구 수가 적어도 한 번 0.5x109/L미만으로 감소된 환자는 이 약 투여군에서 0.21%, 위약군에서 0%였다.

h. ~ r. (생략)

s. 공개라벨연장기간을 포함한 모든 임상시험에서 헤모글로빈 수치가 적어도 한번 남성은 13 g/dL 이하, 여성은 12 g/dL 이하로 감소한 경우는 쿠에티아핀 투여 환자의 11%이었음. 단기간의 위약 대조 시험에서 적어도 한번 헤모글로빈 수치가 남성 13 g/dL 이하, 여성 12 g/dL 이하로 감소한 경우는 위약 투여군 환자의 6.2% 및 쿠에티아핀 투여군 환자의 8.3%이었음

t. 이러한 보고는 종종 빈맥, 현기증, 기립성 저혈압, 및/또는 기저 심장/호흡기 질환의 상황에서 이루어졌다.

u. 베이스라인 이후 어느 시점이든 정상 베이스라인에서 잠재적으로 임상적으로 중요한 수치로의 변화에 근거, 어느 시점에서도 전체 T4, 유리T4, 전체 T3,  유리 T3 변화는 <0.8x LLN(pmol/L)으로 규정되고 TSH변화는 >5mlU/L로 규정된다.

v. 전체 성인에서 발생한 구토 비율은 3.78% 이며, 고령환자에서의 구토 비율은 6.4%이다. 고령환자 (연령≥65세) 에서 구토 비율이 증가하였다.

w. 베이스라인 이후 어느 시점이든 정상 베이스라인에서 잠재적으로 임상적으로 중요한 수치로의 변화에 근거. 호산구 변화는 어느 시점이든 ≥1x109cells/L로 규정된다.

x. 베이스라인 이후 어느 시점이든 정상 베이스라인에서 잠재적으로 임상적으로 중요한 수치로의 변화에 근거. 백혈구의 변화는 어느 시점이든 ≤3x109cells/L로 규정된다

y. 치료를 시작한 시점 또는 가까운 시점에 발생할 수 있으며 저혈압 및/또는 실신과 관련이 있을 수 있다. 서맥 및 관련 사건의 이상반응 보고서에 근거한 빈도.

z. 감염을 동반한 중증 호중구 감소증 (<0.5x109/L)을 보인 환자의 빈도에 근거함.

aa ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조.

3) 이 약 투여가 갑상선 호르몬 농도 특히 총 T4 농도 및 비결합형 T4 농도를 용량 의존적으로 경미하게 감소시키는 것과 연관이 있었다. 단기 위약-대조 임상시험에서, 갑상선 호르몬 수준의 잠재적으로 임상적으로 유의할 만한 변화는 다음과 같았다: 총 T4: 쿠에티아핀의 경우 3.4 % 대 위약의 경우 0.6 %; 비결합형 T4:  쿠에티아핀의 경우 0.7 % 대 위약의 경우 0.1 %; 총 T3: 쿠에티아핀의 경우 0.54 % 대 위약의 경우 0.0 % 그리고 비결합형 T3: 쿠에티아핀의 경우 0.2 % 대 위약의 경우 0.0 %. TSH의 변화는 쿠에티아핀의 경우 3.2 % 대 위약의 경우 2.7 %였다. 단기 위약-대조 단일요법 시험에서, T3 및 TSH의 잠재적으로 임상적으로 유의할 만한 변화는 쿠에티아핀과 위약 양자에 대해 0.0 %였고, T4 및 TSH 변화는 쿠에티아핀의 경우 0.1 % 대 위약의 경우 0.0 %였다. 갑상선 호르몬수준의 이러한 변화는 대체로 임상적으로 증상을 보이는 갑상선 저하증과 관련이 없다. 총 및 비결합형 T 4 감소는 쿠에티아핀 치료의 첫 6 주 이내에 최대였고, 장기 치료 기간 동안 더 이상의 감소를 보이지 않았다. 거의 모든 사례에서, 쿠에티아핀 치료 중단은 치료 기간에 관계 없이, 총 및 비결합형 T4에 대한 효과의 역전과 관련되어 있었다. TBG(tyroxine-binding globulin)가 측정된 8 명의 환자에서, TBG 수준은 변화되지 않았다.

4) 이 약의 투여기간동안 고혈당 및 기존 당뇨의 악화가 보고되었다.

5) 위약대조 2상 및 3상 임상시험에서 위약과 같거나 낮은 비율로 발생한 이상반응은 다음과 같다. : 통증, 감염, 적대감, 우발적 손상, 저혈압, 구역, 구토, 격앙, 불면증, 신경증, 장시간의 정좌불능, 고긴장, 진전, 우울, 착감각증, 인두염, 약시.

6) 경련이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우 적절한 처치를 한다. 필요시 이 약의 투여중단을 고려하여야 한다.

7) 추체외로증상

① 다음의 임상시험은 쎄로켈 서방정으로의 치료를 포함한다.

정신분열병에 대한 위약대조 임상시험들에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률(인과관계가 확립되지 않았음)은 쎄로켈서방정 300-800mg 투여군에서 8%, 쎄로켈정에서 8% 및 위약군에서 5%였다. 이 임상시험들에서 개개 이상반응(예: 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 3%를 초과하지 않았다. 정신분열병 환자에서 쎄로켈 서방정의 추체외로계 증상의 발생률은 쎄로켈정의 양상과 유사하였다.

양극성 우울증에 대한 위약대조 임상시험에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률은 쎄로켈 서방정 300mg 투여군에서 4.4%, 위약군에서 0.7%였다. 이 임상시험에서 개개 이상반응(예: 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 근긴장이상, 과다근긴장증)의 발생률은 각 이상반응에 대해 1.5%를 초과하지 않았다.

양극성 조증에 대한 위약대조 임상시험에서 추체외로증상과 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응의 발생률은 쎄로켈 서방정 400-800mg 투여군에서 6.6%, 위약군에서 3.8%였다. 이 임상시험에서 개개 이상반응(예: 정좌불능, 추체외로질환, 진전, 근긴장이상, 불안정, 톱니바퀴경축)의 발생률은 각 이상반응에 대해 2.0%를 초과하지 않았다.

<삭제>

범불안장애에 대한 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쎄로켈 서방정에서 4.9%, 위약에서 3.2%였다. 범불안장애가 있는 고령자를 대상으로 하는 단기간의 위약대조, 단독요법 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쎄로켈 서방정에서 5.4%, 위약에서 2.2%였다.

② 다음의 임상시험(단독요법 및 병용 요법)은 쎄로켈 속방정과 쎄로켈 서방정으로의 치료를 모두 포함한다.

정신분열병과 양극성 조증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 위약과 유사하였다(정신분열병에 대한 임상시험: 쿠에티아핀에서 7.8%, 위약에서 8.0%; 양극성 조증에 대한 임상시험: 쿠에티아핀에서 11.2%, 위약에서 11.4%).

양극성 우울증에 대한 단기간의 위약대조 임상시험에서 추체외로증상의 총 발생률은 쿠에티아핀군에서 8.9%, 위약에서 3.8%였으며, 개개 이상반응(예: 정좌불능, 추체외로질환, 전진, 운동이상증, 근긴장이상, 불안정, 근육 경직, 정신운동과다활동, 불수의 근수축)의 발생률은 일반적으로 낮았으며 모든 치료군에서 4%를 초과하지 않았다.

정신분열병, 양극성장애, 주요우울장애 및 범불안장애에 대한 장기간의 임상시험에서 투여이후발생한추체외로증상의발생률을노출로보정시쿠에티아핀과위약에서발생률이유사하였다.

8) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18~24세)에서의 자살성향의 증가

9) 마비성 장폐색: 장관마비(식욕부진, 구역·구토, 현저한 변비, 복부팽만 또는 이완 및 장 내용물 정체 등의 증상)을 초래하여 마비성 장폐색으로 이행되는 경우가 있으므로 장관 마비가 나타난 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

10) 횡문근융해증: 횡문근융해증이 나타나는 경우가 있으므로 근육통, 탈력감, CK(CPK) 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승 등이 확인된 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 할 것. 또한 횡문근융해증에 의한 급성 신부증 발증에 주의한다.

11) 혈전색전증: 항정신병약에서 폐혈전증, 정맥혈전증 등의 혈전색전증이 보고되었으므로 관찰을 충분히 하고 숨참, 가슴통증, 사지의 통증, 부종 등이 인정되는 경우 투약을 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

12) 쿠에티아핀 일반정의 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,504명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 6.28%(203/3,230명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 5.79%(187/3,230명)이다. 졸림이 3.37%(109/3,230명)으로 가장 많았고 그 다음은 변비가 0.59%(19/3,230명), 정좌불능 0.53%(17/3,230명), 현기증 0.46%(15/3,230명), 구역 0.25%(8/3,230명), 구갈 0.22%(7/3,230명)의 순으로 나타났다. 이중 시판전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 피로, 시각이상이 각 1례씩 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 심혈관계 질환 : (생략)

2) 체중증가 : (생략)

3) 발작 : (생략)

4) 고프로락틴혈증 : (생략)

5) 체온 조절 : (생략)

6) 삼킴곤란 : (생략)

7) 자살:

(1) 자살 시도의 가능성은 정신분열증에서 고유하므로 치료시 고위험 환자의 면밀한 관찰이 수반되어야 한다. 과용량의 위험을 줄이기 위해서 환자 관리와 일관성 있는 최소의 양을 처방하여야 한다.

(2)~(9) (중략)

8) 동반 질환이 있는 환자에서의 사용: 동반 질환이 있는 환자에서의 사용: (생략)

9)~10) (중략)

11) 기립 저혈압: 쿠에티아핀은 알파 아드레날린차단제로서의 특징으로 인하여 어지러움, 빈맥 등을 동반한 기립성을 저혈압을 유발할 수 있으며 몇몇의 환자에게서 초기 용량 적응기간 중 실신을 유발할 수 있다. 실신은 흔하게 보고된다(4. 이상반응 참조). 기립저혈압, 어지러움, 실신으로 인하여 갑자기 쓰러지게 될 수 있다. 목표용량으로 조절 중 저혈압이 발생될 경우 이전의 용량조절 스케줄에서 사용하였던 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.

12) QT 연장 : 임상시험에서 쿠에티아핀은 지속성 QT 기간연장과는 관련이 없었다. 그러나 호주의 시판후 조사에서 과량투여시 QT 연장이 보고되었다. 다른 항정신병약과 마찬가지로 심혈관 질환 혹은 QT 연장의 병력이 있는 환자들에게 쿠에티아핀을 처방할 경우 주의가 요구된다. QT 기간을 연장하는 것으로 알려진 약물 혹은 신경이완제와의 병용투여시, QT 연장의 위험성이 높은 환자, 예를 들면, 고령자, 선천적 QT 연장증후군, 울혈심부전, 심장비대, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 환자의 경우 이 약 처방시 주의가 요구된다.

13) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : (생략)

14) 대사성 위험 : (생략)

15) 이 약은 주로 중추신경계에 작용하여 졸음, 주의력 감소, 각성, 반사운동 등을 유발할 수 있으므로 개개인의 감수성이 확인될 때까지는 운전 또는 기계 조작을 하지 않도록 한다.

5. 일반적 주의

1) 심혈관계 질환: (생략)

2) 체중증가: (생략)

3) QT 연장: 임상시험에서 쿠에티아핀은 지속성 QT 기간연장과는 관련이 없었다. 그러나 호주의 시판후 조사에서 과량투여시 QT 연장이 보고되었다. 다른 항정신병약과 마찬가지로 심혈관 질환 혹은 QT 연장의 병력이 있는 환자들에게 쿠에티아핀을 처방할 경우 주의가 요구된다. QT 기간을 연장하는 것으로 알려진 약물 혹은 신경이완제와의 병용투여시, QT 연장의 위험성이 높은 환자, 예를 들면, 고령자, 선천적 QT 연장증후군, 울혈심부전, 심장비대, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 환자의 경우 이 약 처방시 주의가 요구된다.

4) 발작 : (생략)

5) 고프로락틴혈증 : (생략)

6) 체온 조절 : (생략)

7) 췌장염: 임상시험 및 시판 후 경험에서 췌장염이 보고되었다. 시판 후 보고서 중 모든 췌장염 사례가 위험인자를 가진 것은 아니었으나, 다수의 환자는 증가된 중성지방 (‘5. 일반적주의 13) 지질’ 항 참조), 담석 및 음주와 같이 췌장염과 관련된 것으로 알려진 위험인자들을 가지고 있었다.

8) 삼킴곤란 : (생략)

9) 변비 및 장 폐쇄: 변비는 장 폐쇄의 위험 인자에 해당한다. 쿠에티아핀에서 변비와 장 폐쇄/장폐색(intestinal obstruction/ileus)가 보고되었다 (4.이상반응항 참조). 장 운동성을 감소시키는 다양한 병용 약물을 투여받고 있는 환자(변비 증상을 보고하지 않을 수 있음) 등 장폐쇄에 대한 고위험군 환자에서 치명적인 사례(사망례 포함)가 보고되었다. 장폐쇄/장폐색이 있는 환자는 면밀한 모니터링과 응급간호로 관리하여야 한다.

10) 자살:

① 자살 시도의 가능성은 양극성 장애와 정신분열병에서 고유하므로 치료시 고위험 환자의 면밀한 관찰이 수반되어야 한다. 과용량의 위험을 줄이기 위해서 환자 관리와 일관성 있는 최소의 양을 처방하여야 한다.

②~⑨ (중략)

11) 동반 질환이 있는 환자에서의 사용: 동반 질환이 있는 환자에서의 사용: (생략)

12) 수면 무호흡 증후군

수면 무호흡 증후군이 이 약을 투여중인 환자에서 보고되었으나, 쿠에티아핀에 대한 인과관계는 확립되지 않았다. 수면 무호흡 병력이 있거나 위험인자를 가지고 있는 환자(예, 과체중/비만 또는 남성), 그리고 중추 신경계 (CNS) 억제제를 병용 투여 받는 환자에서, 이 약은 주의 하여야 한다.

13)~14) (중략)

15) 기립저혈압: 쿠에티아핀은 알파 아드레날린차단제로서의 특징으로 인하여 어지러움, 빈맥 등을 동반한 기립성을 저혈압을 유발할 수 있으며 몇몇의 환자에게서 초기 용량 적응기간 중 실신을 유발할 수 있다. 실신은 때때로 보고된다(4. 이상반응 참조). 기립저혈압, 어지러움, 실신으로 인하여 갑자기 쓰러지게 될 수 있다. 목표용량으로 조절 중 저혈압이 발생될 경우 이전의 용량조절 스케줄에서 사용하였던 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.

<삭제>

16) 대사성 위험: (생략)

17) 심근병증 및 심근염: 임상시험 및 시판 후 경험에서 심근병증 및 심근염이 보고되었으며, 심근병증이나 심근염이 의심되는 환자의 경우 이 약의 투여중단을 고려해야 한다.

18) 백혈구감소증, 호중구감소증 및 무과립구증 : (생략)

19) 항콜린성 (무스카린성) 효과: 쿠에티아핀의 활성 대사체인 노르쿠에티아핀은 일부 무스카린성 수용체 아형에 대해 중등도 내지 강력한 친화성을 보인다. 이는 쿠에티아핀이 권장 용량으로 투여될 때, 항콜린성 효과를 보이는 다른 약물이 병용투여 되었을 때 그리고 쿠에티아핀 과량투여 상황에서의 항콜린성 효과에 기인한 약물이상반응에 기여한다. 쿠에티아핀은 항콜린성 효과를 보이는 약물을 투여 받는 환자에서 주의하여 사용하여. 쿠에티아핀은 현재 요저류 진단을 받았거나 병력이 있는 환자, 임상적으로 유의할 만한 전립선 비대, 장 폐쇄 또는 관련 상태를 보이는 환자, 안압이 증가되었거나 협우각 녹내장이 있는 환자에서 주의하여 사용하여야 한다.

20) 오용 및 남용: 오용 및 남용 사례는 보고되었다. 이 약 처방 시 알코올 또는 약물남용 병력에 대하여 주의 깊게 평가하여야 하고, 오용 또는 남용의 징후(예, 내성발현, 용량증가, 약물추구행동)에 대하여 면밀히 관찰하여야 한다.

21) 이 약은 주로 중추신경계에 작용하여 졸음, 주의력 감소, 각성, 반사운동 등을 유발할 수 있으므로 개개인의 감수성이 확인될 때까지는 운전 또는 기계 조작을 하지 않도록 한다.

6. 상호작용

1) ~ 2) (생략)

3) ~ 12) (생략)

6. 상호작용

1) ~ 2) (생략)

3) 쿠에티아핀의 활성 대사체인 노르쿠에티아핀은 일부 무스카린성 수용체 아형에 대해 중등도 내지 강력한 친화성을 보인다. 항콜린성 (무스카린성) 효과를 보이는 다른 약물을 투여 중인 환자 치료 시 주의해야 한다 (‘5.일반적 주의’항 참조).

4) ~ 13) (생략)

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 적절한 시험자료는 없다. 이 약이 임부에게 투여 시 태아에게 해로운 결과를 끼칠지 또는 생식능력에 영향을 미칠지에 대해 알려진 바 없다.

2) ~ 3) (생략)

7. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 한 적절한 시험자료는 없다. 이 약이 임부에게 투여 시 태아에게 해로운 결과를 끼칠지 또는 생식능력에 영향을 미칠지에 대해 알려진 바 없다. 쿠에티아핀을 투여 받은 일부 임부에서 이후, 신생아의 금단 증상이 보고되었다.

2) ~ 3) (생략)

10. 과량 투여 시의 처치

1) 임상시험에서 쿠에티아핀을 30 g까지 급성 과량 복용하였을 때 생존한 건이 보고되었다. 과량 복용한 대부분의 환자는 이상반응을 보고하지 않거나 보고한 이상반응으로부터 완전히 회복되었다. 쿠에르티아핀 단독 13.6 g을 과량 복용한 후에 사망한 건이 보고되었다. 시판 후 조사에서 쿠에티아핀 단독의 과량복용으로 혼수나 사망을 야기한 경우가 매우 드물게 보고되었다. 중증이 심혈관 질환 기왕력이 있는 환자는 과량 투여 효과의 위험이 증가할 수 있다. 일반적으로 보고된 증상 및 징후는 약물의 알려진 약리효과의 과도로 인한 결과, 즉 졸음, 진정, 빈맥 및 저혈압이다.

2) 쿠에티아핀의 특별한 해독제는 없다. 심각한 중독의 경우 다수의 약물이 포함되었을 경우를 고려해야 하며 환자의 기도를 유지하고 적절한 산소공급 및 호흡유지, 심혈관계 관찰을 포함한 집중적인 관리가 권장된다.

환자가 회복될 때까지 면밀한 의학적 관찰 및 간호감독을 계속해야 한다.

서방형 쿠에티아핀을 과량투여할 경우 속방형 쿠에티아핀 과량투여와 달리 과다진정과 맥박상승이 더 오랫동안 지속되어 발생할 수 있다. 이 약을 과량 투여할 경우 위장관의 위석형성이 보고되었으며 환자관리를 적절히 하기 위해 진단 영상이 권고된다. 일부의 경우 내시경 약리적 위석 제거가 성공적으로 수행되었다.

10. 과량투여시의 처치

1) 증상 : 임상시험에서 쿠에티아핀을 30g까지 급성 과량 복용하였을 때 생존한 건이 보고되었다. 과량 복용한 대부분의 환자는 이상반응을 보고하지 않거나 보고한 이상반응으로부터 완전히 회복되었다. 쿠에르티아핀 단독 13.6g을 과량 복용한 후에 사망한 건이 보고되었다. 시판 후 조사에서 쿠에티아핀 단독의 과량복용으로 혼수나 사망을 야기한 경우가 매우 드물게 보고되었다. 중증이 심혈관 질환 기왕력이 있는 환자는 과량 투여 효과의 위험이 증가할 수 있다. 일반적으로 보고된 증상 및 징후는 약물의 알려진 약리효과의 과도로 인한 결과, 즉 졸음, 진정, 빈맥 및 저혈압 그리고 항콜린성 효과이다.

2) 처치 : 쿠에티아핀의 특별한 해독제는 없다. 심각한 중독의 경우 다수의 약물이 포함되었을 경우를 고려해야 하며 환자의 기도를 유지하고 적절한 산소공급 및 호흡유지, 심혈관계 관찰을 포함한 집중적인 관리가 권장된다. 문헌보고에 의하면 섬망과 초조 및 명백한 항콜린성증후군이 관찰된 환자는 지속적 ECG 모니터링 하에 정맥 내 피소스티그민 (1-2 mg)을 투여 할 수 있으나, 피소스티그민이 심장전도에 대한 부정적인 효과의 잠재성을 가지고 있기 때문에 표준치료법으로는 권장되지 않는다.

쿠에티아핀 과량투여 사례에서, 불응성 저혈압은 정맥수액(intravenous fluids) 및/또는 교감신경작용제와 같은 적절한 조치로 처치되어야 한다(쿠에티아핀-유도 알파 수용체 차단 상태에서 베타 수용체가 자극되면 저혈압을 악화시킬 수 있기 때문에, 에피네프린과 및 도파민은 피해야 한다). 환자가 회복될 때까지 면밀한 의학적 관찰 및 간호감독을 계속해야 한다.

서방형 쿠에티아핀을 과량투여할 경우 속방형 쿠에티아핀 과량투여와 달리 과다진정과 맥박상승이 더 오랫동안 지속되어 발생할 수 있다. 이 약을 과량 투여할 경우 위장관의 위석형성이 보고되었으며 환자관리를 적절히 하기 위해 진단 영상이 권고된다. 일부의 경우 내시경 약리적 위석 제거가 성공적으로 수행되었다.