리나글립틴-메트포르민 복합제(함량 2.5-500, 2.5-850, 2.5-1000 mg, 필름코팅정) 허가사항 변경대비표

구분

기 허가사항

변경사항

사용상의 주의사항

1. 경고

메트포르민염산염

유산산증으로 인한 사망사례가 보고된 바 있다.

1. 경고

메트포르민염산염

젖산 산증으로 인한 사망사례가 보고된 바 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분인 리나글립틴 및/또는 메트포르민염산염 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 제1형 당뇨병, 유산산증 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

3) 당뇨병성 전혼수 환자

4) 중증도(stage3b) 및 중증 신장애 또는 신부전 환자(크레아티닌 청소율(CrCl) < 45 ml/min 또는 사구체 여과율(eGFR) < 45 ml/min/1.73m2 )

5) ~ 6) <중략>

7) 간기능 장애 환자(손상된 간 기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.), 설사, 구토 등의 위장장애 환자

<중략>

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분인 리나글립틴 및/또는 메트포르민염산염 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 제1형 당뇨병, 젖산 산증 또는 당뇨성 케톤산증 환자

3) 당뇨성 전혼수 환자

4) 중증도(stage3b) 및 중증 신장애 또는 신부전 환자(크레아틴 청소율(CrCl) < 45 ml/min 또는 사구체 여과율(eGFR) < 45 ml/min/1.73m2 )

5) ~ 6) <중략>

7) 간기능 장애 환자(손상된 간 기능은 젖산 산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.), 설사, 구토 등의 위장장애 환자

<중략>

3. 다음 환자에서는 신중히 투여할 것

1) 저혈당: 리나글립틴 단독으로는 저혈당에 있어 위약과 동등한 정도의 발생을 보였다. 저혈당을 야기하지 않는 것으로 판단되는 다른 제제(메트포르민, 티아졸리디네디온)와의 병용요법으로 사용된 리나글립틴의 임상시험에서 리나글립틴의 저혈당 발생률은 위약 투여군과 유사한 것으로 보고되었다.

설포닐우레아 및 인슐린은 저혈당을 야기하는 것으로 알려져 있으므로 이 약물을 설포닐우레아 또는 인슐린과 함께 사용할 경우 주의가 필요하며, 설포닐우레아 또는 인슐린의 용량 감소를 고려할 수 있다.

일반적인 환경 하에서 메트포르민 단독투여는 저혈당을 야기하지는 않으나 열량섭취가 부족할 경우, 열량이 보충되지 않는 지나친 운동을 하거나 설포닐우레아나 인슐린 등과 같이 기타 혈당저하를 일으키는 약물이나 에탄올과 함께 사용하는 동안 저혈당이 발생할 수 있다.

2) 유산산증: 유산산증은 매우 드물지만 메트포르민염산염의 축적에 의해 발생할 수 있고, 즉각적인 처치가 없는 경우 사망률이 높은 심각한 대사 합병증이다. 메트포르민 복용환자에서 보고된 유산산증은 급성신기능악화, 심폐질환 및 패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다 신기능이 손상될 수 있는 상황(예를 들어, 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투여를 시작 하는 경우 (고혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제 (NSAIDs) 와 같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황)에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 메트포르민을 즉시 그리고 일시적으로 중단해야 한다.

유산산증을 피하기 위해 혈당조절불량, 케톤증, 장시간 공복, 과도한 알코올 섭취, 간기능 부전 및 저산소증과 관련된 여타 상황(비대상성 심장부전, 급성심근경색) 등의 기타 관련된 위험인자를 고려하여야 한다 (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조).

유산산증의 위험은 근경련, 복통 등의 소화장애 및 중증 근무력증 등의 비특이적 증상이 발생하는 경우에 고려되어야 한다. 환자, 특히 이전에 메트포르민에 내약성이 우수한 환자들은 이러한 증상이 나타나는 경우 즉시 의사에게 알리도록 안내되어야 한다. 상황이 명확해질 때까지 적어도 일시적으로 메트포르민 복용을 중단한다. 메트포르민의 복용 재개는 신기능 및 환자 개인별 유익/위해 비를 고려하여 논의되어야 한다.

진단: 유산산증은 산성 호흡곤란, 무력증, 복통 및 혼수로 이어지는 저체온증 등으로 특징지어 진다. 실험실적 진단소견은 혈액 pH 저하(<7.35), 5 mmol/L를 넘는 혈중 젖산함량, 음이온차 및 젖산/피부르산 비율 증가 등이다. 이 약이 유산산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 이 약의 혈중농도는 일반적으로 5 μg/mL을 초과하는 것으로 나타난다. 유산산증이 발생하면 즉시 입원해야 한다 (9. 과량 투여시의 처치 참조).

의사는 유산산증의 위험과 증상을 환자에게 알려야 한다.

3) 신기능: 메트포르민염산염은 주로 신장에 의해 배설되므로 치료를 시작하기 전 그리고 그 이후로 주기적으로 혈중 크레아티닌 농도를 측정해야 한다.

- 정상 신 기능 환자: 적어도 매년 측정

- 혈중 크레아티닌 농도가 정상 범위의 상한치에 달하는 환자 및 고령자: 적어도 매년 2~4회 측정

CrCl < 45 ml/min (eGFR < 45 ml/min/1.73m2)인 경우 이 약을 투여해서는 안된다. (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조)

고령자에서 신기능 저하는 빈번하면서 증상이 없다. 예를 들어, 탈수 또는 고혈압치료제 또는 이뇨제 등의 치료를 시작하는 경우, 비스테로이드성 소염진통제 치료를 시작하는 경우 등 신기능이 손상될 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다.

이러한 경우, 메트포르민 치료를 시작하기 전에 신기능을 평가하는 것 또한 권장된다.

4) 심장 기능

심부전 환자는 저산소증 및 신장애의 위험이 높다. 안정화된 만성 심부전 환자에서 심장기능 및 신장기능을 주기적으로 모니터링하면서 이 약을 사용할 수 있다.

5) 방사선 요오드화 조영제 투여: 방사선 검사에서 요오드화 조영제의 정맥주입은 조영제 유발성 신부전 으로 이어질 수 있으며, 이는 메트포르민 축적 및 유산산증의 위험을 증가시킬 수 있다. 메트포르민 투약은 영상 검사 전, 또는 검사 시 중단되어야 하고 검사 후 최소 48시간까지 투여되어서는 안되며 신기능을 재평가하고 신기능이 안정된 것으로 판단된 이후에만 투여될 수 있다.

6) 수술

메트포르민염산염은 일반, 척추 또는 경막외 마취를 통한 대기수술 48시간 전에 중단되어야 한다. 메트포르민염산염의 투여는 수술 후 또는 경구 영양공급 재개 이후 48시간 경과 후 정상 신 기능이 회복되었다고 평가된 경우에만 재개할 수 있다.

7) 울혈성 심부전 : New York Heart Association(NYHA) functional class I-II의 울혈성 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class III-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

8) 췌장염: 리나글립틴을 복용한 환자들에서 급성 췌장염이 관찰되었다. 리나글립틴 투여를 중지한 후에는 췌장염의 개선이 관찰되었다. 이 약을 복용하는 환자에게 급성 췌장염의 특징적인 증상(지속적이고 중증의 복통)에 대해 알려야 하며, 만약 췌장염이 의심되면 이 약의 복용을 중단해야 한다.

9) 유사천포창: 리나글립틴을 복용한 환자들에서 유사천포창이 관찰되었다. 만약 유사천포창이 의심되면 이 약의 복용을 중단해야 한다.

3. 다음 환자에서는 신중히 투여할 것

1) 저혈당: 리나글립틴 단독으로는 저혈당에 있어 위약과 동등한 정도의 발생을 보였다. 저혈당을 야기하지 않는 것으로 판단되는 다른 제제(메트포르민, 티아졸리딘디온)와의 병용요법으로 사용된 리나글립틴의 임상시험에서 리나글립틴의 저혈당 발생률은 위약 투여군과 유사한 것으로 보고되었다.

설포닐우레아 및 인슐린은 저혈당을 야기하는 것으로 알려져 있으므로 이 약물을 설포닐우레아 또는 인슐린과 함께 사용할 경우 주의가 필요하며, 설포닐우레아 또는 인슐린의 용량 감소를 고려할 수 있다.

일반적인 환경 하에서 메트포르민 단독투여는 저혈당을 야기하지는 않으나 열량섭취가 부족할 경우, 열량이 보충되지 않는 지나친 운동을 하거나 설포닐우레아나 인슐린 등과 같이 기타 혈당저하를 일으키는 약물이나 에탄올과 함께 사용하는 동안 저혈당이 발생할 수 있다.

2) 젖산 산증: 젖산 산증은 매우 드물지만 메트포르민염산염의 축적에 의해 발생할 수 있고, 즉각적인 처치가 없는 경우 사망률이 높은 심각한 대사 합병증이다. 메트포르민 복용환자에서 보고된 젖산 산증은 급성신기능악화, 심폐질환 및 패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다 신기능이 손상될 수 있는 상황(예를 들어, 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투여를 시작하는 경우 (고혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제 (NSAIDs) 와 같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황)에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 메트포르민을 즉시 그리고 일시적으로 중단해야 한다.

젖산 산증을 피하기 위해 혈당조절불량, 케톤증, 장시간 공복, 과도한 알코올 섭취, 간기능 부전 및 저산소증과 관련된 여타 상황(비대상성 심장부전, 급성심근경색) 등의 기타 관련된 위험인자를 고려하여야 한다 (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조).

젖산 산증의 위험은 근경련, 복통 등의 소화장애 및 중증 근무력증 등의 비특이적 증상이 발생하는 경우에 고려되어야 한다. 환자, 특히 이전에 메트포르민에 내약성이 우수한 환자들은 이러한 증상이 나타나는 경우 즉시 의사에게 알리도록 안내되어야 한다. 상황이 명확해질 때까지 적어도 일시적으로 메트포르민 복용을 중단한다. 메트포르민의 복용 재개는 신기능 및 환자 개인별 유익/위해 비를 고려하여 논의되어야 한다.

진단: 젖산 산증은 산성 호흡곤란, 무력증, 복통 및 혼수로 이어지는 저체온증 등으로 특징지어진다. 실험실적 진단소견은 혈액 pH 저하(<7.35), 5 mmol/L를 넘는 혈중 젖산함량, 음이온차 및 젖산/피루브산 비율 증가 등이다. 이 약이 젖산 산증의 원인이라고 여겨지는 경우, 이 약의 혈중농도는 일반적으로 5 μg/mL을 초과하는 것으로 나타난다. 젖산 산증이 발생하면 즉시 입원해야 한다 (9. 과량 투여시의 처치 참조).

의사는 젖산 산증의 위험과 증상을 환자에게 알려야 한다.

3) 신기능: 메트포르민염산염은 주로 신장에 의해 배설되므로 치료를 시작하기 전 그리고 그 이후로 주기적으로 혈액 크레아틴 농도를 측정해야 한다.

- 정상 신 기능 환자: 적어도 매년 측정

- 혈액 크레아틴 농도가 정상 범위의 상한치에 달하는 환자 및 고령자: 적어도 매년 2~4회 측정

CrCl < 45 ml/min (eGFR < 45 ml/min/1.73m2)인 경우 이 약을 투여해서는 안된다. (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조)

고령자에서 신기능 저하는 빈번하면서 증상이 없다. 예를 들어, 탈수 또는 고혈압치료제 또는 이뇨제 등의 치료를 시작하는 경우, 비스테로이드성 소염진통제 치료를 시작하는 경우 등 신기능이 손상될 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다.

이러한 경우, 메트포르민 치료를 시작하기 전에 신기능을 평가하는 것 또한 권장된다.

4) 심장 기능

심부전 환자는 저산소증 및 신장애의 위험이 높다. 안정화된 만성 심부전 환자에서 심장기능 및 신장기능을 주기적으로 모니터링하면서 이 약을 사용할 수 있다.

5) 방사선 요오드화 조영제 투여: 방사선 검사에서 요오드화 조영제의 정맥주입은 조영제 유발성 신부전으로 이어질 수 있으며, 이는 메트포르민 축적 및 젖산 산증의 위험을 증가시킬 수 있다. 메트포르민 투약은 영상 검사 전, 또는 검사 시 중단되어야 하고 검사 후 최소 48시간까지 투여되어서는 안되며 신기능을 재평가하고 신기능이 안정된 것으로 판단된 이후에만 투여될 수 있다.

6) 수술

메트포르민염산염은 일반, 척추 또는 경막외 마취를 통한 대기수술 48시간 전에 중단되어야 한다. 메트포르민염산염의 투여는 수술 후 또는 경구 영양공급 재개 이후 48시간 경과 후 정상 신 기능이 회복되었다고 평가된 경우에만 재개할 수 있다.

7) 울혈성 심부전 : New York Heart Association(NYHA) functional class I-II의 울혈성 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class III-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

8) 췌장염: 리나글립틴을 복용한 환자들에서 급성 췌장염이 관찰되었다. 리나글립틴 투여를 중지한 후에는 췌장염의 개선이 관찰되었다. 이 약을 복용하는 환자에게 급성 췌장염의 특징적인 증상(지속적이고 중증의 복통)에 대해 알려야 하며, 만약 췌장염이 의심되면 이 약의 복용을 중단해야 한다.

9) 수포성 유사천포창: 리나글립틴을 복용한 환자들에서 수포성 유사천포창이 관찰되었다. 만약 수포성 유사천포창이 의심되면 이 약의 복용을 중단해야 한다.

4. 이상반응

<중략>

계통분류	리나글립틴 및 메트포르민 이상반응	빈도수
감염 및 기생충 감염	비인두염1,3	흔하지 않게
각종 면역계 이상	과민성1,3	흔하지 않게
	혈관부종,4	드물게
	두드러기2,4	드물게
대사 및 영양 이상	유산산증2	매우 드물게
	비타민 B12 감소 및 결핍*,2	흔하게
	저혈당증(리나글립틴/메트포르민이 설포닐우레아와 병용투여 시)	매우 흔하게
각종 신경계 장애	미각 장애2	흔하게
호흡기, 흉부 및 종격 장애	기침1,3	흔하지 않게
각종 위장관 장애**	식욕감소3,5	흔하지 않게
	설사3,5	흔하게
	변비(리나글립틴/메트포르민이 인슐린과 병용투여 시)	흔하지 않게
	오심3,5	흔하지 않게
	췌장염1,3	알 수 없음
	구토3,5	흔하지 않게
	복통2	매우 흔하게
	입 궤양 형성4	드물게
간담도 장애	간 기능 시험 이상2	매우 드물게
	간염2	매우 드물게
피부 및 피하 조직 장애	혈관부종4	드물게
	소양증3,5	흔하지 않게
	홍반2	매우 드물게
	발진4	흔하지 않게
	유사천포창4,§	드물게
근골격계 및 결합조직 이상	중증 및 장애를 동반하는 관절통4	알 수 없음
	횡문근융해4	알 수 없음
임상검사 (Investigation)	리파아제 증가3,†	흔하게
	아밀라아제 증가ψ	흔하지 않게

<중략>

리나글립틴 심혈관 및 신장 안전성 연구(CARMELINA)

이 CARMELINA 연구는 대혈관질환 또는 신장질환에 대한 기저질환에 근거하여 심혈관계 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에서 위약 대비 리나글립틴의 심혈관계 및 신장 안전성을 조사하였다(12. 전문가를 위한 정보항 참조). 이 연구는 리나글립틴(5mg)을 투여 받은 3494명의 환자와 위약을 투여 받은 3485명의 환자를 포함한다. 리나글립틴 투여 시 주요한 심혈관계 질환, 심부전으로 인한 입원 및 신장결과 사례의 위험을 높이지 않았다. 리나글립틴을 투여 받은 환자에게서의 총 이상반응 및 중대한 이상반응 발생은 위약을 투여받은 환자에게서의 이상반응 발생과 유사하였다.

치료군에서 중증의 저혈당사례는 이 약 투여군의 3.0%, 위약 투여군의 3.1%에서 보고되었다. 기저 상태에서 설포닐우레아를 투여한 환자에서의 중증의 저혈당 발생률은 이 약 투여군의 2.0%, 위약 투여군의 1.7%에 해당하였다. 기저 상태에서 인슐린을 투여한 환자에서의 중증의 저혈당 발생률은 이 약 투여군의 4.4%, 위약 투여군의 4.9%에 해당하였다.

전체 연구 관찰 기간 동안, 급성 췌장염 진단은 이 약 투여군의 0.3%, 위약 투여군의 0.1%에서 보고되었다.

유사천포장은 이 약 투여군의 0.2%에서 보고되었으며, 위약군에서는 보고되지 않았다.

4. 이상반응

<중략>

계통분류	리나글립틴 및 메트포르민 이상반응	빈도수
감염 및 기생충 감염	비인두염1,3	흔하지 않게
각종 면역계 장애	과민성1,3	흔하지 않게
	혈관부종,4	드물게
	두드러기2,4	드물게
대사 및 영양 장애	젖산 산증2	매우 드물게
	비타민 B12 감소 및 결핍*,2	흔하게
	저혈당증(리나글립틴/메트포르민이 설포닐우레아와 병용투여 시)	매우 흔하게
각종 신경계 장애	미각 장애2	흔하게
호흡기, 흉부 및 종격 장애	기침1,3	흔하지 않게
각종 위장관 장애**	식욕감소3,5	흔하지 않게
	설사3,5	흔하게
	변비(리나글립틴/메트포르민이 인슐린과 병용투여 시)	흔하지 않게
	오심3,5	흔하지 않게
	췌장염1,3	알 수 없음
	구토3,5	흔하지 않게
	복통2	매우 흔하게
	입 궤양 형성4	드물게
간담도 장애	간 기능 시험 이상2	매우 드물게
	간염2	매우 드물게
피부 및 피하 조직 장애	혈관부종4	드물게
	소양증3,5	흔하지 않게
	홍반2	매우 드물게
	발진4	흔하지 않게
	수포성 유사천포창4,§	드물게
근골격 및 결합조직 이상	중증 및 장애를 동반하는 관절통4	알 수 없음
	횡문근융해4	알 수 없음
임상 검사	리파아제 증가3,†	흔하게
	아밀라아제 증가ψ	흔하지 않게

<중략>

리나글립틴 심혈관 및 신장 안전성 연구(CARMELINA)

이 CARMELINA 연구는 대혈관질환 또는 신장질환에 대한 기저질환에 근거하여 심혈관계 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에서 위약 대비 리나글립틴의 심혈관계 및 신장 안전성을 조사하였다(12. 전문가를 위한 정보항 참조). 이 연구는 리나글립틴(5mg)을 투여 받은 3494명의 환자와 위약을 투여 받은 3485명의 환자를 포함한다. 리나글립틴 투여 시 주요한 심혈관계 질환, 심부전으로 인한 입원 및 신장결과 사례의 위험을 높이지 않았다. 리나글립틴을 투여 받은 환자에게서의 총 이상반응 및 중대한 이상반응 발생은 위약을 투여받은 환자에게서의 이상반응 발생과 유사하였다.

치료군에서 중증의 저혈당사례는 이 약 투여군의 3.0%, 위약 투여군의 3.1%에서 보고되었다. 기저 상태에서 설포닐우레아를 투여한 환자에서의 중증의 저혈당 발생률은 이 약 투여군의 2.0%, 위약 투여군의 1.7%에 해당하였다. 기저 상태에서 인슐린을 투여한 환자에서의 중증의 저혈당 발생률은 이 약 투여군의 4.4%, 위약 투여군의 4.9%에 해당하였다.

전체 연구 관찰 기간 동안, 급성 췌장염 진단은 이 약 투여군의 0.3%, 위약 투여군의 0.1%에서 보고되었다.

수포성 유사천포창은 이 약 투여군의 0.2%에서 보고되었으며, 위약군에서는 보고되지 않았다.

※ 국내 시판 후 조사결과 (리나글립틴(단일제))

국내에서 리나글립틴(단일제) 제제의 재심사를 위하여 6년 동안 3,119명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.69%(240/3,119명, 총 313건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현 빈도	기관계 명	인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.57%(49/3,119명, 63건)	인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.10%(3/3,119명, 6건)
드물게 (0.1% 미만)	위장관계 장애	변비, 상복부통, 소장대장염, 장폐쇄	상복부통
	감염 및 침습	위장염, 대상포진, 방광염, 급성신우신염, 기관지염, 전정신경세포염, 패혈증	폐렴
	대사 및 영양 장애	식욕감소, 탈수	고혈당증, 식욕감소
	신경계 장애	뇌경색, 말더듬증, 알츠하이머형 치매
	전신장애 및 투여부위 상태	가슴통증, 발열, 얼굴부종, 피로, 사망	피로
	호흡기, 흉부 및 종격 장애	만성폐쇄성폐질환, 천식
	피부 및 피하조직 장애	당뇨병성족부병증, 피부병변	피부병변
	신생물 양성, 악성 및 상세불명(낭종 및 용종 포함)	간전이, 급성백혈병, 기저세포암종, 비소세포폐암, 악성심막삼출, 위암, 직장암, 췌장암
	손상, 중독 및 시술상 합병증	반월판손상, 진폐증
	심장 장애	울혈성 심부전, 협심증, 급성심근경색증, 불안정협심증, 심장정지
	시각 장애	당뇨병성망막병증
	신장 및 비뇨기 장애	급성신장손상, 말기신장질환
	간담도 장애	급성담관염, 급성담낭염, 담관염
	귀 및 미로 장애	현기증
	면역계 장애	신장이식실패
때때로 (0.1 ~ 5%미만)	감염 및 침습	폐렴
	대사 및 영양 장애	고혈당증
	호흡기, 흉부 및 종격 장애	호흡곤란

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현 빈도	기관계 명	인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 6.64%(207/3,119명, 270건)	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.19%(37/3,119명, 48건)
드물게 (0.1% 미만)	위장관계 장애	복통, 위장장애, 과민성대장증후군, 구강작열감증후군, 대장염, 복부불쾌감, 소장대장염, 연하곤란, 위궤양, 잇몸출혈, 장폐쇄, 치아손실, 치질, 하복부통	설사, 구토, 위염, 위장장애, 과민성대장증후군
	감염 및 침습	급성신우신염, 기관지염, 발백선증, 비염, 연조직염, 인두염, 전정신경세포염, 쯔쯔가무시, 치주염, 패혈증, 편도염, 후두염	바이러스성상기도감염, 폐렴, 편도염
	대사 및 영양 장애	식욕감소, 고콜레스테롤혈증, 당뇨의 불충분한 조절, 영양실조, 저나트륨혈증, 탈수	고혈당증, 식욕감소, 당뇨의 불충분한 조절
	신경계 장애	뇌경색, 당뇨병성신경병증, 두통, 말더듬증, 감각이상, 대상포진 후 신경통, 반부전마비, 실신, 알츠하이머형 치매, 졸림	당뇨병성신경병증, 말더듬증, 졸림
	전신장애 및 투여부위 상태	피로, 가슴불편함, 무력증, 사망, 통증	피로
	호흡기, 흉부 및 종격 장애	코피, 구강인두 통증, 만성폐쇄성폐질환, 발성장애, 알레르기성비염, 운동성호흡곤란, 젖은 기침, 천식, 콧물, 폐종괴
	근골격계 및 결합 조직 장애	관절통, 골다공증, 관절병증, 근골격불편감, 근육염, 근육통, 연조직종괴, 폐경후 골다공증, 회전근개증후군	관절통
	조사	혈중중성지방증가, 소변 알부민/크레아티닌 비율 증가, 소변백혈구양성, 혈색소감소, 혈중칼륨증가, 혈중크레아티닌증가, 혈중크레아틴인산활성효소증가	ALT 증가, 혈중중성지방증가
	피부 및 피하조직 장애	남성형탈모, 당뇨병성족부병증, 땀과다증, 탈모, 피부병변, 피부염	피부병변
	신생물 양성, 악성 및 상세불명(낭종 및 용종 포함)	간전이, 급성백혈병, 기저세포암종, 비소세포폐암, 악성심막삼출, 양성십이지장신생물, 양성피부신생물, 위암, 직장암, 췌장암
	정신 장애	불안, 정동장애	불면증, 우울증, 불안
	손상, 중독 및 시술상합병증	타박상, 골타박상, 뇌진탕, 반월판손상, 발골절, 손골절, 진폐증, 찢긴상처
	심장 장애	울혈성 심부전, 협심증, 급성심근경색증, 두근거림, 불안정협심증, 심장정지
	시각 장애	당뇨병성망막병증, 건성안, 녹내장, 백내장, 안구불편감, 알레르기성결막염	건성안, 백내장
	신장 및 비뇨기 장애	급성신장손상, 다뇨, 단백뇨, 말기신장질환, 복압성 요실금, 혈뇨	다뇨
	혈관 장애	저혈압, 홍조
	간담도 장애	간지방증, 급성담관염, 급성담낭염, 담관염, 담석증
	귀 및 미로 장애	난청	현기증
	생식계 및 유방장애	발기기능장애
	내분비 장애	갑상선종
	면역계 장애	신장이식실패
	혈액 및 림프계 장애	빈혈
때때로 (0.1 ~ 5% 미만)	위장관계 장애	오심, 설사, 상복부통, 구토, 위식도역류질환, 위염	오심, 상복부통
	감염 및 침습	바이러스성상기도감염, 상기도감염, 위장염, 폐렴, 대상포진, 방광염
	대사 및 영양 장애	고혈당증
	신경계 장애	어지러움, 감각저하	어지러움
	전신장애 및 투여부위 상태	가슴통증, 발열
	호흡기, 흉부 및 종격 장애	호흡곤란
	근골격계 및 결합 조직 장애	골관절염, 사지통증
	조사	ALT 증가, AST 증가
	피부 및 피하조직 장애	가려움증	가려움증
	정신 장애	불면증, 우울증
	혈관장애	고혈압
	귀 및 미로 장애	현기증
	생식계 및 유방장애	양성전립선비대증

※ 국내 시판 후 조사결과 (리나글립틴(단일제))

국내에서 리나글립틴(단일제) 제제의 재심사를 위하여 6년 동안 3,119명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.69%(240/3,119명, 총 313건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현 빈도	기관계 명	인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.57%(49/3,119명, 63건)	인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.10%(3/3,119명, 6건)
드물게 (0.1% 미만)	각종 위장관계 장애	변비, 상복부통, 소장대장염, 장폐쇄	상복부통
	감염 및 기생충 감염	위장염, 대상포진, 방광염, 급성신우신염, 기관지염, 전정신경세포염, 패혈증	폐렴
	대사 및 영양 장애	식욕감소, 탈수	고혈당증, 식욕감소
	각종 신경계 장애	뇌경색, 조음장애, 알츠하이머성 치매
	전신장애 및 투여부위 병태	흉통, 발열, 안면부종, 피로, 사망	피로
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	만성폐쇄성폐질환, 천식
	피부 및 피하조직 장애	당뇨성 발, 피부병변	피부병변
	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	간에 전이, 급성백혈병, 기저세포암종, 비소세포폐암, 악성심장막삼출, 위암, 직장암, 췌장암
	손상, 중독 및 시술 합병증	반월판손상, 진폐증
	각종 심장 장애	울혈성 심부전, 협심증, 급성심근경색증, 불안정협심증, 심장정지
	각종 눈 장애	당뇨성 망막병증
	신장 및 요로 장애	급성신장손상, 말기신장질환
	간담도 장애	급성담관염, 급성담낭염, 담관염
	귀 및 미로 장애	현기증
	각종 면역계 장애	신장이식실패
때때로 (0.1 ~ 5%미만)	감염 및 기생충 감염	폐렴
	대사 및 영양 장애	고혈당증
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	호흡곤란

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현 빈도	기관계 명	인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 6.64%(207/3,119명, 270건)	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 1.19%(37/3,119명, 48건)
드물게 (0.1% 미만)	각종 위장관 장애	복통, 위장장애, 과민성대장증후군, 구강작열감증후군, 대장염, 복부불쾌감, 소장대장염, 연하곤란, 위궤양, 잇몸출혈, 장폐쇄, 치아손실, 치질, 하복부통	설사, 구토, 위염, 위장장애, 과민성대장증후군
	감염 및 기생충 감염	급성신우신염, 기관지염, 발백선증, 비염, 연조직염, 인두염, 전정신경세포염, 쯔쯔가무시, 치주염, 패혈증, 편도염, 후두염	바이러스성상기도감염, 폐렴, 편도염
	대사 및 영양 장애	식욕감소, 고콜레스테롤혈증, 당뇨의 불충분한 조절, 영양실조, 저나트륨혈증, 탈수	고혈당증, 식욕감소, 당뇨의 불충분한 조절
	각종 신경계 장애	뇌경색, 당뇨성 신경병증, 두통, 조음 장애, 감각이상, 대상포진 후 신경통, 반부전마비, 실신, 알츠하이머성 치매, 졸림	당뇨성신경병증, 조음장애, 졸림
	전신장애 및 투여부위 병태	피로, 가슴불편함, 무력증, 사망, 통증	피로
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	코피, 구강인두 통증, 만성폐쇄성폐질환, 발성장애, 알레르기성비염, 운동성호흡곤란, 젖은 기침, 천식, 콧물, 폐종괴
	근골격 및 결합 조직 장애	관절통, 골다공증, 관절병증, 근골격불편감, 근육염, 근육통, 연조직종괴, 폐경후 골다공증, 회전근개증후군	관절통
	임상 검사	혈액 중성 지방 증가, 소변 알부민/크레아틴 비율 증가, 소변백혈구양성, 혈색소감소, 혈액 칼륨 증가, 혈액 크레아틴 증가, 혈액 크레아틴인산활성효소증가	ALT 증가, 혈액 중성지방 증가
	피부 및 피하조직 장애	남성형탈모, 당뇨병성 발, 땀과다증, 탈모, 피부병변, 피부염	피부병변
	양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	간에 전이, 급성백혈병, 기저세포암종, 비소세포폐암, 악성심장막삼출, 양성십이지장신생물, 양성피부신생물, 위암, 직장암, 췌장암
	각종 정신 장애	불안, 정동장애	불면증, 우울증, 불안
	손상, 중독 및 시술합병증	타박상, 골타박상, 뇌진탕, 반월판손상, 발골절, 손골절, 진폐증, 찢긴상처
	각종 심장 장애	울혈성 심부전, 협심증, 급성심근경색증, 두근거림, 불안정협심증, 심장정지
	각종 눈 장애	당뇨성 망막 병증, 건성안, 녹내장, 백내장, 안구불편감, 알레르기성결막염	건성안, 백내장
	신장 및 요로 장애	급성신장손상, 다뇨, 단백뇨, 말기신장질환, 복압성 요실금, 혈뇨	다뇨
	각종 혈관 장애	저혈압, 홍조
	간담도 장애	간지방증, 급성담관염, 급성담낭염, 담관염, 담석증
	귀 및 미로 장애	난청	현기증
	생식계 및 유방장애	발기기능장애
	각종 내분비 장애	갑상선종
	각종 면역계 장애	신장이식실패
	혈액 및 림프계 장애	빈혈
때때로 (0.1 ~ 5% 미만)	각종 위장관 장애	오심, 설사, 상복부통, 구토, 위식도역류질환, 위염	오심, 상복부통
	감염 및 기생충 감염	바이러스성상기도감염, 상기도감염, 위장염, 폐렴, 대상포진, 방광염
	대사 및 영양 장애	고혈당증
	각종 신경계 장애	어지러움, 감각저하	어지러움
	전신장애 및 투여부위 병태	흉통, 발열
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	호흡곤란
	근골격 및 결합 조직 장애	골관절염, 사지통증
	임상 검사	ALT 증가, AST 증가
	피부 및 피하조직 장애	가려움증	가려움증
	각종 정신 장애	불면, 우울증
	각종 혈관장애	고혈압
	귀 및 미로 장애	현기증
	생식계 및 유방장애	양성전립선 과형성

※ 국내 시판 후 조사결과 (리나글립틴/메트포르민염산염(복합제))

국내에서 재심사를 위하여 약 5년 동안 709명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.99%(85/709명, 총 98건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현 빈도	기관계 명	인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 2.12%(15/709명, 16건)	인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.14%(1/709명, 2건)
때때로 (0.1 ~ 5%미만)	심장 장애	협심증, 급성심근경색증, 불안정 협심증
	위장관계 장애	설사, 췌장염, 구내염	구내염
	감염 및 침습	종격동염, 폐렴, 비염
	안질환	유리체 출혈
	전신 장애 및 투여 부위 상태	발열
	상해, 중독 및 처치 합병증	인대 염좌
	근골격계 및 결합 조직 장애	옆구리 통증
	신생물 양성, 악성 및 상세불명(낭종 및 용종 포함)	골수이형성 증후군	골수이형성 증후군
	호흡기, 흉부 및 종격 장애	성대 폴립

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현 빈도	기관계 명	인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 9.17%(65/709명, 76건)	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.99%(7/709명, 8건)
때때로 (0.1 ~ 5%미만)	감염 및 침습	바이러스성상기도감염, 치주염, 폐렴, 연조직염, 모낭염, 치은염, 인플루엔자, 종격동염, 인두염, 비염, 상기도 감염	치은염
	위장관계 장애	소화불량, 상복부통, 항문 출혈, 입술염, 충치, 장염, 위염, 구내염	소화불량, 상복부통, 구내염
	임상검사	당화혈색소증가, 혈당 증가, 혈중 크레아티닌 증가	혈중 크레아티닌 증가
	전신 장애 및 투여 부위 상태	발열, 흉통, 얼굴 부종, 고체온증	얼굴부종
	근골격계 및 결합 조직 장애	등 통증, 옆구리 통증, 골관절염, 사지통증, 회전근개 증후군
	신경계 장애	어지러움, 당뇨병성 신경병증, 두통, 경막하 수종
	심장 장애	협심증, 급성 심근경색증, 불안정 협심증
	상해, 중독 및 처치 합병증	각막 찰과상, 낙상, 인대 염좌, 상지 골절
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	발성 장애, 호흡 곤란, 비출혈, 성대 폴립
	귀 및 미로 장애	현기증
	대사 및 영양 장애	이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증
	신생물 양성, 악성 및 상세불명(낭종 및 용종 포함)	골수이형성 증후군, 유두종	골수이형성 증후군
	내분비 장애	갑상선 종괴
	안질환	유리체 출혈
	정신 장애	착란 상태
	신장 및 요로 장애	야간뇨
	피부 및 피하 조직 장애	피부염
	혈관 장애	고혈압

※ 국내 시판 후 조사결과 (리나글립틴/메트포르민염산염(복합제))

국내에서 재심사를 위하여 약 5년 동안 709명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 11.99%(85/709명, 총 98건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현 빈도	기관계 명	인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 2.12%(15/709명, 16건)	인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.14%(1/709명, 2건)
때때로 (0.1 ~ 5%미만)	각종 심장 장애	협심증, 급성심근경색증, 불안정 협심증
	각종 위장관 장애	설사, 췌장염, 구내염	구내염
	감염 및 기생충 감염	종격동염, 폐렴, 비염
	각종 눈 장애	유리체 출혈
	전신 장애 및 투여 부위 병태	발열
	손상, 중독 및 시술 합병증	인대 염좌
	근골격 및 결합 조직 장애	옆구리 통증
	양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	골수이형성 증후군	골수이형성 증후군
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	성대 폴립

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현 빈도	기관계 명	인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 9.17%(65/709명, 76건)	인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.99%(7/709명, 8건)
때때로 (0.1 ~ 5%미만)	감염 및 기생충감염	바이러스성상기도감염, 치주염, 폐렴, 연조직염, 모낭염, 치은염, 인플루엔자, 종격동염, 인두염, 비염, 상기도 감염	치은염
	각종 위장관 장애	소화불량, 상복부통, 항문 출혈, 입술염, 충치, 장염, 위염, 구내염	소화불량, 상복부통, 구내염
	임상 검사	당화혈색소증가, 혈당 증가, 혈액 크레아틴 증가	혈액 크레아틴 증가
	전신 장애 및 투여 부위 병태	발열, 흉통, 안면 부종, 고체온증	안면 부종
	근골격 및 결합 조직 장애	등 통증, 옆구리 통증, 골관절염, 사지통증, 회전근개 증후군
	각종 신경계 장애	어지러움, 당뇨성 신경병증, 두통, 경막하 수종
	각종 심장 장애	협심증, 급성 심근경색증, 불안정 협심증
	손상, 중독 및 시술 합병증	각막 찰과상, 낙상, 인대 염좌, 상지 골절
	호흡기, 흉곽 및 종격 장애	발성 장애, 호흡 곤란, 비출혈, 성대 폴립
	귀 및 미로 장애	현기증
	대사 및 영양 장애	이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증
	양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)	골수이형성 증후군, 유두종	골수이형성 증후군
	각종 내분비 장애	갑상선 종괴
	각종 눈 장애	유리체 출혈
	각종 정신 장애	착란 상태
	신장 및 요로 장애	야간뇨
	피부 및 피하 조직 장애	피부염
	각종 혈관 장애	고혈압

5. 일반적 주의

<중략>

5. 일반적 주의

<중략>

6. 상호작용

<중략>

(2) 리나글립틴

<중략>

설포닐우레아: 리나글립틴 5 mg의 정상상태 약물동태는 글리벤클라미드(글리뷰라이드) 1.75 mg 1회 투여, 리나글립틴 5 mg 다회 경구투여에 의해 변화되지 않았다. 그러나, 글리벤클라미드의 AUC 및 Cmax 모두 14% 감소되었으며 이는 임상적으로 관련은 없었다. 글리벤클라미드는 주로 CYP2C9에 의해 대사되기 때문에, 이러한 자료 역시 리나글립틴이 CYP2C9 저해제가 아니라는 결론을 뒷받침해 준다. 글리벤클라미드처럼 CYP2C9에 의해 주로 소실되는 다른 설포닐우레아와 임상적으로 유의한 상호작용은 예상되지 않는다.

티아졸리디네디온: CYP2C8 및 CYP3A4 기질인 리나글립틴 1일 10 mg과 피오글리타존 1일 45 mg의 병용투여 결과, 리나글립틴, 피오글리타존 또는 피오글리타존의 활성대사체의 약동학에 임상적 관련이 있는 영향을 나타내지 않았으며, 이는 생체에서 리나글립틴이 CYP2C8 매개 대사 저해제가 아님을 나타내며, 리나글립틴에 의한 CYP3A4의 생체내 저해는 무시할 정도로 낮다는 결론을 뒷받침한다.

리토나비어: 유력한 P-글리코프로테인과 CYP3A4 저해제인 리토나비어가 리나글립틴의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 연구가 수행되었다. 리나글립틴 1회 용량인 5 mg과 리토나비어 경구 다회용량인 200 mg의 병용 결과 리나글립틴의 AUC 및 Cmax가 각각 2배 및 3배까지 증가했다. 리나글립틴 단독 또는 리토나비어와의 병용 시 정상상태 혈장농도 시뮬레이션으로 노출의 증가는 축적의 증가와 관련이 없다는 것이 확인되었다. 이러한 리나글립틴 약동학 변화는 임상적 관련이 없는 것으로 판단된다. 따라서 기타 P-글리코프로테인/CYP3A4 저해제와의 임상적 관련이 있는 상호작용은 예상되지 않으며 용량 조절 또한 필요하지 않다.

<중략>

(3) 메트포르민

1) 이 약물의 활성성분 중 하나인 메트포르민으로 인해 급성 알코올 중독인 경우(특히 공복, 영양실조 또는 간장애 시에) 유산산증의 위험이 증가되었다. 알코올 및 알코올 함유 약물의 복용을 피해야 한다.

2) 신기능에 영향을 미칠 수 있거나 유의한 혈역학적 변화를 야기하거나 신세뇨관 분비를 통해 배출되는 양이온성 약물과 같이 이 약에 영향을 미칠 수 있는 약물 : 메트포르민은 유기양이온수송체(Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2의 기질이다.

- OCT1 억제제(베라파밀 등)와 병용 시 메트포르민의 약효가 저하될수 있음

- OCT1 유도제(리팜피신 등)와 병용 시 메트포르민의 위장관 흡수 및 약효가 증가될 수 있음

- OCT2 억제제(시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸 등)와 병용 시 메트포르민의 신배설을 감소시킬 수 있어 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있음

- OCT2, OCT1 동시 억제제(크리조티닙, 올라파립)와 병용 시 메트포르민의 신배설 및 약효에 영향을 줄 수 있음

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수 있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 유산산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.

3) 방사선 검사에서 요오드화 조영제의 정맥내 투여는 신부전을 야기해서 결국 메트포르민 축적 및 유산산증의 위험을 초래할 수 있다.

<중략>

6. 상호작용

<중략>

(2) 리나글립틴

<중략>

설포닐우레아: 리나글립틴 5mg의 정상상태 약물동태는 글리벤클라미드(글리부리드) 1.75mg 1회 투여, 리나글립틴 5mg 다회 경구투여에 의해 변화되지 않았다. 그러나, 글리벤클라미드의 AUC 및 Cmax 모두 14% 감소되었으며 이는 임상적으로 관련은 없었다. 글리벤클라미드는 주로 CYP2C9에 의해 대사되기 때문에, 이러한 자료 역시 리나글립틴이 CYP2C9 저해제가 아니라는 결론을 뒷받침해 준다. 글리벤클라미드처럼 CYP2C9에 의해 주로 소실되는 다른 설포닐우레아와 임상적으로 유의한 상호작용은 예상되지 않는다.

티아졸리딘디온: CYP2C8 및 CYP3A4 기질인 리나글립틴 1일 10mg과 피오글리타존 1일 45mg의 병용투여 결과, 리나글립틴, 피오글리타존 또는 피오글리타존의 활성대사체의 약동학에 임상적 관련이 있는 영향을 나타내지 않았으며, 이는 생체에서 리나글립틴이 CYP2C8 매개 대사 저해제가 아님을 나타내며, 리나글립틴에 의한 CYP3A4의 생체내 저해는 무시할 정도로 낮다는 결론을 뒷받침한다.

리토나비르: 유력한 P-글리코프로테인과 CYP3A4 저해제인 리토나비르가 리나글립틴의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위한 연구가 수행되었다. 리나글립틴 1회 용량인 5mg과 리토나비르 경구 다회용량인 200mg의 병용 결과 리나글립틴의 AUC 및 Cmax가 각각 2배 및 3배까지 증가했다. 리나글립틴 단독 또는 리토나비르와의 병용 시 정상상태 혈장농도 시뮬레이션으로 노출의 증가는 축적의 증가와 관련이 없다는 것이 확인되었다. 이러한 리나글립틴 약동학 변화는 임상적 관련이 없는 것으로 판단된다. 따라서 기타 P-글리코프로테인/CYP3A4 저해제와의 임상적 관련이 있는 상호작용은 예상되지 않으며 용량 조절 또한 필요하지 않다.

<중략>

(3) 메트포르민

1) 이 약물의 활성성분 중 하나인 메트포르민으로 인해 급성 알코올 중독인 경우(특히 공복, 영양실조 또는 간장애 시에) 젖산 산증의 위험이 증가되었다. 알코올 및 알코올 함유 약물의 복용을 피해야 한다.

2) 신기능에 영향을 미칠 수 있거나 유의한 혈역학적 변화를 야기하거나 신세뇨관 분비를 통해 배출되는 양이온성 약물과 같이 이 약에 영향을 미칠 수 있는 약물 : 메트포르민은 유기양이온수송체(Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2의 기질이다.

- OCT1 억제제(베라파밀 등)와 병용 시 메트포르민의 약효가 저하될수 있음

- OCT1 유도제(리팜피신 등)와 병용 시 메트포르민의 위장관 흡수 및 약효가 증가될 수 있음

- OCT2 억제제(시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸 등)와 병용 시 메트포르민의 신배설을 감소시킬 수 있어 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있음

- OCT2, OCT1 동시 억제제(크리조티닙, 올라파립)와 병용 시 메트포르민의 신배설 및 약효에 영향을 줄 수 있음

따라서 메트포르민과 이러한 약물을 병용 투여 할 경우 메트포르민의 혈중 농도가 상승할 수 있으므로, 이 점에 대하여 특히 신장애 환자의 경우 주의가 필요하다. OCT 억제제/유도제는 메트포르민의 약효를 변화시킬 수 있으므로 필요한 경우 메트포르민의 용량 조절을 고려할 수 있다.

또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를 포함한 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs), 안지오텐신전환효소 억제제(ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor antagonists), 이뇨제(특히 루프 이뇨제) 등은 신기능에 불리한 영향을 줄 수 있어 젖산 산증의 위험을 증가시킬 수 있으므로, 메트포르민과 병용 투여 할 경우 신기능을 면밀하게 관찰해야 한다.

3) 방사선 검사에서 요오드화 조영제의 정맥내 투여는 신부전을 야기해서 결국 메트포르민 축적 및 젖산 산증의 위험을 초래할 수 있다.

<중략>

7. 임신, 수유부에 대한 투여

<중략>

7. 임신, 수유부에 대한 투여

<중략>

8. 소아에 대한 투여

소아에서 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

8. 소아에 대한 투여

10  ~  17세 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 임상시험에서 확립되지 않았다.

이 약은 10세 미만의 소아환자에서 연구되지 않았다.

따라서, 소아 및 청소년기의 환자에게 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

9. ~ 10. <중략>

9. ~ 10. <중략>

11. 과량투여 시의 처치

1) 증상

건강한 피험자에서 실시한 임상시험에서, 리나글립틴 600 mg (권장용량의 120배에 해당)까지의 1회 투여용량은 잘 내약되었다. 사람에서 600 mg을 초과해서 사용한 경험은 없다.

메트포르민염산염을 85 g까지 사용했을 때 유산산증이 나타나긴 했으나 저혈당이 관찰되지는 않았다. 메트포르민염산염의 과량사용 또는 수반되는 위험은 유산산증을 야기할 수 있다. 유산산증은 의학적으로 위급한 상황이며 병원에서 치료되어야만 한다.

<중략>

11. 과량투여 시의 처치

1) 증상

건강한 피험자에서 실시한 임상시험에서, 리나글립틴 600 mg (권장용량의 120배에 해당)까지의 1회 투여 용량은 잘 내약되었다. 사람에서 600 mg을 초과해서 사용한 경험은 없다.

메트포르민염산염을 85 g까지 사용했을 때 젖산 산증이 나타나긴 했으나 저혈당이 관찰되지는 않았다. 메트포르민염산염의 과량사용 또는 수반되는 위험은 젖산 산증을 야기할 수 있다. 젖산 산증은 의학적으로 위급한 상황이며 병원에서 치료되어야만 한다.

<중략>

12. ~ 13. <중략>

12. ~ 13. <중략>

14. 기타

메트포르민

1) 메트포르민은 1차적 또는 2차적으로 재생성되는 약물이나 탐닉으로 야기시키는 약물동태학적 성질을 나타내지 않는다.

2) 장기간 발암성 시험이 랫트(용량 104주 지속)와 마우스(91주 지속)에 대해 각각 900 mg/kg/day와 1500 mg/kg/day의 용량으로 실시되었다. 이러한 용량은 체표면적에 기초한 인체의 1일 최대 허용량의 약 3배이다. 암·수 마우스 모두에서 메트포르민과 관련된 발암성의 증거는 없었다. 유사하게 수컷 랫트에서 메트포르민에 의한 종양 유발가능성은 없었다. 그러나 900 mg/kg/day로 투여한 암컷 랫트에서 양성 간질성 자궁 용종이 증가하는 것이 관찰되었다.

복귀돌연변이시험(S.typhimurim), 유전자 돌연변이시험(마우스 림프종세포), 염색체 이상시험(인 림프구) 또는 생체 내 소핵시험(마우스 골수세포)에서 메트포르민의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없었다.

암·수 랫트의 수태능은 600 mg/kg/day의 고용량, 또는 체표면적을 기준으로 최대 허용량의 약 2배를 투여했을 때 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.

<삭제>

13. 전문가를 위한 정보

1) 임상시험 정보

<중략>

표 1. 식이요법과 운동으로 혈당조절이 불충분한 제2형 당뇨 환자에게 리나글립틴과 메트포르민 초기병용과 각각의 단독요법을 비교한 24주 임상시험 결과

	위약	리나글립틴* 5mg 1일 1회	메트포르민 500 mg 1일 2회	리나글립틴* 2.5 mg + 메트포르민 500 mg 1일 2회	메트포르민 1000 mg 1일 2회	리나글립틴*2.5 mg + 메트포르민 1000mg 1일 2회
HbA1c(%)	N=65	N=135	N=141	N=137	N=138	N=140
베이스라인 평균	8.7	8.7	8.7	8.7	8.5	8.7
24주차 베이스라인 대비 변화 (보정된 평균)	0.1	-0.5	-0.6	-1.2	-1.1	-1.6
리나글립틴 5 mg 단독투여 대비 변화 (95% Cl)				-0.77** (–0.99, -0.55)		-1.14** (–1.36, -0.92)
메트포르민 단독투여 대비 변화 (95% Cl)				-0.58** (–0.79, -0.36)		-0.51** (–0.73, -0.30)

*리나글립틴의 1일 총 용량은 5 mg으로 동일하다

**p-값<0.0001

<중략>

총 치료 기간 동안(치료기간의 중앙값 5.9년) 중등증 또는 중증의 저혈당 환자의 비율은 글리메피리드 투여군의 30.9% 대비 이 약 투여군의 6.5%에 해당하였으며, 중증의 저혈당은 글리메피리드 투여군의 2.2% 대비 이 약 투여군의 0.3%에서 발생하였다.

2) <이하생략>

13. 전문가를 위한 정보

1) 임상시험정보

<중략>

표1. 식이요법과 운동으로 혈당조절이 불충분한 제2형 당뇨 환자에게 리나글립틴과 메트포르민 초기병용과 각각의 단독요법을 비교한 24주 임상시험 결과

	위약	리나글립틴* 5mg 1일 1회	메트포르민 500 mg 1일 2회	리나글립틴* 2.5 mg + 메트포르민 500 mg 1일 2회	메트포르민 1000 mg 1일 2회	리나글립틴* 2.5 mg + 메트포르민 1000mg 1일 2회
환자 수	N=65	N=135	N=141	N=137	N=138	N=140
HbA1c(%)
베이스라인 평균	8.7	8.7	8.7	8.7	8.5	8.7
24주차 베이스라인 대비 변화 (보정된 평균)	0.1	-0.5	-0.6	-1.2	-1.1	-1.6
리나글립틴 5 mg 단독투여 대비 변화 (95% Cl)				-0.77** (–0.99, -0.55)		-1.14** (–1.36, -0.92)
메트포르민 단독투여 대비 변화 (95% Cl)				-0.58** (–0.79, -0.36)		-0.51** (–0.73, -0.30)

* 리나글립틴의 1일 총 용량은 5 mg으로 동일하다

**p-값<0.0001

<중략>

총 치료 기간 동안(치료기간의 중앙값 5.9년) 중등증 또는 중증의 저혈당 환자의 비율은 글리메피리드 투여군의 30.9% 대비 이 약 투여군의 6.5%에 해당하였으며, 중증의 저혈당은 글리메피리드 투여군의 2.2% 대비 이 약 투여군의 0.3%에서 발생하였다.

2)독성시험정보

메트포르민

1) 메트포르민은 1차적 또는 2차적으로 재생성되는 약물이나 탐닉으로 야기시키는 약물동태학적 성질을 나타내지 않는다.

2) 장기간 발암성시험이 랫트(용량 104주 지속)와 마우스(91주 지속)에 대해 각각 900 mg/kg/day와 1500 mg/kg/day의 용량으로 실시되었다. 이러한 용량은 체표면적에 기초한 인체의 1일 최대 허용량의 약 3배이다. 암·수 마우스 모두에서 메트포르민과 관련된 발암성의 증거는 없었다. 유사하게 수컷 랫트에서 메트포르민에 의한 종양 유발가능성은 없었다. 그러나 900 mg/kg/day로 투여한 암컷 랫트에서 양성 간질성 자궁 용종이 증가하는 것이 관찰되었다.

복귀돌연변이시험(S. typhimurim), 유전자 돌연변이시험(마우스 림프종 세포), 염색체 이상시험(인 림프구) 또는 생체 내 소핵 시험(마우스 골수세포)에서 메트포르민의 변이원성 가능성에 대한 증거는 없었다.

암·수 랫트의 수태능은 600 mg/kg/day의 고용량, 또는 체표면적을 기준으로 최대 허용량의 약 2배를 투여했을 때 메트포르민에 의해 영향을 받지 않았다.

3) <이하생략>